Відкрити головне меню
Ivabradine Structural Formula V.1.svg
Івабрадин
Систематизована назва за IUPAC
3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-one
Класифікація
ATC-код C01EB17
PubChem 132999
Хімічна структура
Формула C27H36N2O5 
Мол. маса 468,585 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 40%
Метаболізм Печінка, Кишечник
Період напіввиведення 2 год. (основний), 11 год. (ефективний)
Екскреція Нирки, фекалії
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата КОРАКСАН® 7,5 мг,
«Лабораторії Серв'є Індастрі», Франція
UA/3905/01/02
15.07.2015-15/07/2020
ІВАБ-7,5
«Бафна Фармасьютикалс Лтд», Індія
UA/13834/01/01
03.09.2014-03.09.2019
[1]


Івабрадин (англ. Ivabradine, лат. Ivabradinum) — лікарський препарат, який за своїм хімічним складом є гетероциклічною сполукою, та застосовується перорально.[2][3]

Зміст

Історія створенняРедагувати

Історія створення івабрадину тісно пов'язана із відкриттям та дослідженням ролі іонних f-каналів, які беруть участь у регуляції спонтанної діастолічної деполяризації в клітинах синусового вузла провідної системи серця та регулюють змішаний потік іонів калію та натрію. За рахунок If-потоку проходить переважно регуляція частоти серцевих скорочень, та практично відсутній вплив на величину серцевого викиду та артеріальний тиск. Уперше f-канали описані в 1979 році Ді Франческо та Нобле.[4][5][6] Після розкриття значення f-каналів розпочались дослідження із метою розробки лікарських препаратів, які специфічно впливають на if-потоки. Перший подібний препарат — івабрадин — був розроблений у лабораторії корпорації «Laboratoires Servier»[7] у 90-х роках ХХ століття, і початково відомий під експериментальною назвою S-16257.[8][9] У 2005 році івабрадин схвалений Європейським агентством з лікарських засобів для використання у хворих із стенокардією.[10][11], а у 2012 році для лікування хронічної серцевою недостатністю із систолічною дисфункцією лівого шлуночка та схильністю до тахікардії, у тому числі у комбінації з іншими групами препаратів, включно з бета-блокаторами, а також при протипоказазах до їх застосування.[7] У 2013 році французька компанія передала права на маркетинг івабрадину в США компанії «Amgen»[12], яка у 2015 році отримала схвалення від FDA на реєстрацію та маркетинг івабрадину в США для лікування хронічної серцевої недостатності під торговельною маркою «Корланор».[7][13] У інших країнах івабрадин зареєстрований під назвами «Прокоролан» (основна маркетингова назва у світі)[14], «Коралан», «Кораксан», «Корлентор»[7], «Брадіа» та «Івабід».

Фармакологічні властивостіРедагувати

Івабрадин — синтетичний препарат, що по хімічному складу є гетероциклічною сполукою, та є першим представником нової групи антиангінальних та антиішемічних препаратів — інгібіторів f-каналів синусового вузла провідної системи серця.[15][16] Механізм дії івабрадину полягає у специфічному зв'язуванні препарату з f-каналами в синусовому вузлі, що призводить до зменшення if-потоку, наслідком чого є подовження періоду потенціалу дії та, як наслідок цього — зменшення частоти серцевих скорочень.[17] На відміну від інших антиангінальних та антиаритмічних препаратів, при застосуванні івабрадину не зменшується серцевий викид, не погіршується атріовентрикулярна провідність[18][19] не знижується артеріальний тиск та не спостерігається симптомів бронхоспазму.[20][16][21] При застосуванні івабрадину внаслідок зниження частоти серцевих скорочень збільшується тривалість діастоли, що у свою чергу призводить до збільшення надходження кисню до клітин міокарду та зниження потреби у кисні міокардіоцитів, покращення фазового стану дастоли, зниження ймовірності розриву атеросклеротичної бляшки, зниження кількості нападів стенокардії та їх інтенсивності та збільшення толерантності до фізичних навантажень, а також покращення прогнозу перебігу захворювання.[22] Препарат має дозозалежний вплив на частоту серцевих скорочень[4], та не впливає на частоту серцевих скорочень, нижчу за 50 уд/хв, що підвищує його безпечність у порівнянні з іншими антиаритмічними препаратами, які часто призводять до розвитку важкої брадикардії.[6] Івабрадин ефективно знижує частоту серцевих скорочень як при самостійному застосуванні[23][24], так і в комбінації з бета-блокаторами та блокаторами кальцієвих каналів.[19][16][25] Івабрадин ефективний при застосуванні у хворих ішемічною хворобою серця з метаболічним синдромом[26], а також із супутнім цукровим діабетом.[2] Окрім цього, івабрадин при тривалому застосуванні має імуномодулюючий ефект, який проявляється зниженням кількості лімфоцитів у периферичній крові.[27] Івабрадин може також застосовуватися для зниження кардіотоксичного ефекту внаслідок хіміотерапії при онкологічних захворюваннях.[18] Івабрадин у зв'язку із відсутністю ризику виникнення бронхоспазму може застосовуватися у хворих ішемічною хворобою серця із супутніми обструктивними захворюваннями легень.[24] Проте у проведених багатоцентрових рандомізованих клінічних дослідженнях (BEAUTIFUL, SHIFT) хоча й було підтверджено зниження кількості приступів стенокардії та покращення якості життя пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (у тому числі зниження частоти поступленння на стаціонарне лікування)[15][4][20], проте не було доведено зниження смертності хворих та зниження кількості серйозних серцево-судинних подій (інфаркт міокарду, погіршення перебігу серцевої недостатності та інших важких серцево-судинних захворювань).[28][29] Окрім того, антиангінальний ефект івабрадину зменшується при застосуванні його у хворих із порушеною ендотеліальною функцією.[23] Негативною рисою івабрадину є збільшення ймовірності виникнення фібриляції передсердь[30], а також ймовірність збільшення гіпертрофії лівого шлуночка.[4] Іншим частим негативним ефектом івабрадину є виникнення фотопсій[20], пов'язаних із взаємодією препарату із h-каналами сітківки[2][3], яке, щоправда, рідко призводить до відміни препарату.[6]

ФармакокінетикаРедагувати

Івабрадин швидко та повністю всмоктується після перорального застосування, проте біодоступність препарату складає близько 40 % у зв'язку з ефектом першого проходження через печінку та кишечник. Максимальна концентрація івабрадину в крові досягається протягом 1 години, прийом препарату з їжею сповільнює процес його всмоктування. Івабрадин добре (на 70 %) зв'язується з білками плазми крові. Метаболізується івабрадин в печінці та кишечнику із утворенням неактивних метаболітів. Виводиться препарат із організму майже у рівних кількостях як із сечею, так із калом у вигляді метаболітів, незначна частина препарату виводиться у незміненому вигляді. Виведення івабрадину з організму двофазне, основний період виведення складає 2 години, ефективний період виведення становить 11 годин. При нирковій недостатності період напіввиведення препарату не змінюється, при печінковій недостатності спостерігається збільшення періоду напіввиведення івабрадину.[2][3]

Показання до застосуванняРедагувати

Івабрадин застосовується при лікуванні стабільної стенокардії напруги із нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень більшою за 70 уд/хв при наявності протипоказів до застосування бета-блокаторів або у комбінації з ними при недостатній ефективності застосування бета-блокаторів; а також для зниження частоти серцевих скорочень у хворих хронічною серцевою недостатністю з метою зниження частоти розвитку важких серцево-судинних ускладнень.[2][3]

Побічна діяРедагувати

При застосуванні івабрадидину найчастішим побічним ефектом є виникнення фотопсій[16], які спостерігаються, згідно даних клінічних досліджень, у 14,5 % випадків застосування препарату[2], але лише в 1 % випадків спричинюють відміну препарату.[6] Часто спостерігаються також побічні ефекти з боку серцево-судинної системи — фібриляція передсердь (5,3 %), брадикардія (3,3 %, важка брадикардія у 0,5 % випадків), AV-блокада I ступеня (вкрай рідко ІІ та ІІІ ступеня), шлуночкова екстрасистолія, подовження інтервалу QT та інтервалу PQ, синдром слабості синусового вузла, іноді астенія та загальна слабість (що, ймовірно, пов'язані з брадикардією). Серед інших побічних ефектів спостерігаються рідко алергічні реакції (набряк Квінке, кропив'янка), задишка. З боку нервової системи часто можуть спостерігатись головний біль та головокружіння, а з боку органу зору також розмитий зір, диплопія. З боку травної системи зрідка спостерігаються нудота, діарея та біль у животі. У лабораторних аналізах при застосуванні івабрадину може спостерігатися еозинофілія, а також збільшення концентрації у крові креатиніну та сечової кислоти.[2][3]

Взаємодія з іншими лікарськими засобамиРедагувати

Івабрадин метаболізується за участю ізофермента CYP3A4 цитохрому Р-450, тому найбільш значущі взаємодії івабрадину спостерігаються із сильними інгібіторами або індукторами CYP3A4. Власне івабрадин не впливає на концентрацію інших лікарських препаратів, які метаболізуються за участю цього ізофермента цитохрому Р-450. Підвищення концентрації івабрадину в крові спостерігається при сумісному застосуванні його з інгібіторами цитохрому Р-450 — протигрибковими препаратами групи азолів (кетоконазолом, ітраконазолом), антибіотиками з групи макролідів (кларитроміцином, еритроміцин, джозаміцином, телітроміцином), інгібіторами протеази (нелфінавіром, ритонавіром), а також нефазодоном[2][3][31], що може призвести до розвитку важкої брадикардії. Підвищення концентрації івабрадину спостерігається також при вживанні грейпфрутового соку.[2][3] При сумісному застосуванні івабрадину з індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як барбітурати, рифампіцин, фенітоїн, а також при застосуванні звіробою концентрація івабрадину в крові знижується[2][3], що призводить до неефективності застосування препарату. При застосуванні івабрадину разом із блокаторами кальцієвих каналів, які сповільнюють частоту серцевих скорочень, та є помірними інгібіторами CYP3A4 (верапаміл і дилтіазем), також спостерігається підвищення концентрації івабрадину в крові та додаткове зниження частоти серцевих скорочень.[2][3] Згідно даних клінічних досліджень івабрадин не має значущої фармакологічної взаємодії з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипіном, лацидипіном), інгібіторами протонної помпи (омепразолом, лансопразолом), інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатином), дигоксином, силденафілом, варфарином.[26] При застосуванні івабрадину разом із препаратами, що подовжують інтервал QT (хінідином, дизопірамідом, бепридилом, соталолом, ібутилідом, аміодарон, пімозидом, зипрасидоном, сертиндолом, мефлохіном, галофантрином, пентамідином, цизапридом, еритроміцином для внутрішньовенного засосування) також може спостерігатись посилення брадикардії.

ПротипоказиРедагувати

Івабрадин протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, частоті серцевих скорочень менше 70 уд/хв до початку лікування, кардіогенному шоці, інфаркті міокарду, важкій артеріальній гіпотензії, синдромі слабості синусового вузла, синоатіальній блокаді та AV-блокаді III ступеня, гострій серцевій недостатності або її дестабілізації, нестабільній стенокардії, важкій печінковій недостатності, при вагітності та годуванні грудьми, у дитячому та підлітковому віці.[2][3] Івабрадин протипоказаний до застосування разом із протигрибковими препаратами групи азолів (кетоконазолом, ітраконазолом), антибіотиками з групи макролідів (кларитроміцином, еритроміцином, джозаміцином, телітроміцином), інгібіторами протеази ВІЛ (нелфінавіром, ритонавіром), нефазодоном[31], верапамілом та дилтіаземом.[32]

Форми випускуРедагувати

Івабрадин випускається у вигляді таблеток по 0,005 та 0,0075 г.[2][3] Івабрадин випускається також у комбінації з метопрололом під торговельною маркою «Імплікор» по 25 або 50 мг метопрололу та 5 або 7,5 мг івабрадину.[33]

Див. такожРедагувати

ПриміткиРедагувати

  1. Державний реєстр лікарських засобів України
  2. а б в г д е ж и к л м н п http://compendium.com.ua/info/169365/servier/koraksan-sup-sup-5-mg (рос.)
  3. а б в г д е ж и к л м http://www.vidal.ru/drugs/molecule/1571 (рос.)
  4. а б в г Место бета-блокаторов и ивабрадина в лечении хронической сердечной недостаточности. Соседи или друзья? (рос.)
  5. D. DiFrancesco, C. Tromba (листопад 1988). Inhibition of the hyperpolarization-activated current (if) induced by acetylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes (en). J Physiol. Процитовано 3 квітня 2016. 
  6. а б в г Кораксан — препарат инновационного подхода к лечению стабильной стенокардии напряжения Архівовано 16 квітень 2016 у Wayback Machine. (рос.)
  7. а б в г FDA одобряет ивабрадин для пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Первый пероральный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности, одобренный FDA за последние 10 лет (рос.)
  8. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells (англ.)
  9. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49 (англ.)
  10. Новые антиишемические средства в лечении стабильной стенокардии (рос.)
  11. Новый лекарственный препарат для лечения стабильной стенокардии Кораксан® (ивабрадин), первый препарат, действующий исключительно на снижение ЧСС, недавно зарегистрирован в Европе и в Российской Федерации Архівовано 19 квітень 2016 у Wayback Machine. (рос.)
  12. Amgen and Servier announce product collaboration. www.servier.com. Архів оригіналу за 2016-03-04. Процитовано 2015-12-29.  (англ.)
  13. FDA approves Corlanor to treat heart failure. www.fda.gov. Процитовано 2015-04-16.  (англ.)
  14. SERVIER Product portfolio Архівовано 13 квітень 2016 у Wayback Machine. (англ.)
  15. а б Ивабрадин в лечении больных стабильной стенокардией: уроки исследования BEAUTIFUL (рос.)
  16. а б в г Эффективность и безопасность раннего применения ингибитора If-каналов ивабрадина у больных с острым Q-инфарктом миокарда с синусовой тахикардией на фоне терапии блокаторами β-адренорецепторов (рос.)
  17. Клиническая оценка антиангинальной эффективности и безопасности ивабрадина у пожилых пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (рос.)
  18. а б Применение ивабрадина с целью купирования кардиотоксических эффектов у больных онкологическими заболеваниями, получающих полихимиотерапию (рос.)
  19. а б Исследование «КОРИФЕЙ»: оценка эффективности ивабрадина у амбулаторных пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и симптомами стенокардии (рос.)
  20. а б в Применение ивабрадина при хронической сердечной недостаточности: результаты исследования SHIFT
  21. Опыт применения ивабрадина при остром коронарном синдроме с различными исходами (рос.)
  22. Ивабрадин в лечении больных со стабильной стенокардией. Что нового в данных субанализа исследования BEAUTIFUL — 2009? (рос.)
  23. а б Дифференциальное применение ивабрадина и бисопролола в зависимости от состояния эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения (рос.)
  24. а б Эффективность ивабрадина и верапамила sR у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (рос.)
  25. Новое показание к назначению препарата Кораксан: применение в комбинации с β-блокаторами у пациентов с хронической ИБС (рос.)
  26. а б Оценка эффективности и переносимости ивабрадина (Кораксана) у больных ишемической болезнью сердца с метаболическим синдромом (рос.)
  27. Вплив івабрадину на показники лейкограми та лейкоцитарних індексів у хворих із серцевою недостатністю: результати дворічного дослідження
  28. Об испытании SHIFT (Ивабрадин и исходы при хронической недостаточности кровообращения: рандомизированное плацебо-контролированное исследование) (рос.)
  29. Новости конгресса кардиологов: ивабрадин при стабильной стенокардии (рос.)
  30. Применение ивабрадина ассоциируется с развитием фибрилляции предсердий (ru). medspecial.ru. 13 жовтня 2014. Архів оригіналу за 4 квітня 2016. Процитовано 4 квітня 2016. 
  31. а б European Medicine Agency, Procoralan Summary of Product Characteristics. Процитовано 2010-09-13.  (англ.)
  32. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/11/news_detail_002217.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1#press-release (англ.)
  33. Implicor Архівовано 23 квітень 2016 у Wayback Machine. (англ.)

ПосиланняРедагувати