Кокцидіоідомікоз

Кокцидіоідомікоз (англ. coccidioidomycosis; також Кокці, Гарячка Валлі, Каліфорнійська гарячка, Сан-Гоакін Валлі гарячка, Пустельний ревматизм; англ. cocci, Valley fever, California fever, San Joaquin Valley fever, desert rheumatism) — грибкове захворювання ссавців.

Кокцидіоідомікоз
Спеціальність	інфекційні хвороби
Симптоми	артрит і кон'юнктивіт
Препарати	ітраконазол, натаміцин, кетоконазол, амфотерицин В і флуконазол
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11	1F25
МКХ-10	B38
MeSH	D003047
Coccidioidomycosis у Вікісховищі

Дисемінований кокцидіоідомікоз може виникнути у здорової людини, але ризик значно вищий у осіб зі зміненим клітинним імунітетом внаслідок захворювання (наприклад, ВІЛ-інфекція, лімфома тощо), лікування (зокрема, терапія кортикостероїдами) або вагітність. Крім того, ризик дисемінації або прогресування ураження легень є вищим у певних групах (як от у тих, хто має геномне походження з Океанії чи Африки).

Історичні факти

Вперше описано випадок кокцидіоідомікозу з переважно шкірними проявами в 1892 році в Південній Америці в аргентинського солдата. У Сполучених Штатах Америки у 1894 році в Каліфорнії вперше було зареєстровано пацієнта з дисемінованим кокцидіоідомікозом.

Етіологія

Збудниками є спороутворюючі види Coccidioides immitis і C. posadasii. Відзначено кілька імунологічних відмінностей між двома цими видами Coccidioides, і вважається, що прояви хвороби, спричинені будь-яким цим мікроорганізмом ідентичні. Однак ця гіпотеза не була офіційно перевірена.

Епідеміологічні особливості

Кокцидіоідомікоз зазвичай передається шляхом вдихання спор C. immitis або C. posadasii. Зараження відбувається в ендемічних районах і найчастіше людина заражається влітку або пізньої осені під час прогулянок на природі.

Ті, хто подорожує до ендемічних районів, ризикують заразитися цією хворобою, яка може стати клінічно помітною лише після повернення додому. Крім того, інфекція може бути отримана за межами ендемічних районів через транспортування зараженого матеріалу. Діагноз часто встановлюється із запізненням у неендемічних районах, оскільки кокцидіоідна інфекція спочатку не враховується в диференціальній діагностиці.

Інтерес до кокцидіоідомікозу виник через масову міграцію до ендемічних зон у США. Райони, які колись були малонаселені, тепер є великими містами, що збільшує ризик захворювання на населення.

Південно-західні зони пустелі розташовані в районах західної півкулі від 40° північної широти до 40° південної широти. Ендемічними районами для Coccidioides у Сполучених Штатах є Аризона, південна частина центральної Каліфорнії (долина Сан-Гоакін), Невада, Нью-Мексико, деякі частини Юти та західна половина Техасу.

У рідкісних випадках пряма інокуляція Coccidioides (наприклад, із заражених проникаючих предметів) спричинює первинний шкірний кокцидіоідомікоз із лімфатичним поширенням на регіонарні лімфатичні вузли. Ці випадки проходять без лікування. Виявлено передачу через укус кота. Це сталося з асистентом ветеринара, якого вкусив за руку кіт, у якого пізніше діагностували дисеміноване захворювання.

Патогенез

Переважна більшість випадків є результатом повітряно-крапельної передачі інфекції. Легенева інфекція може бути наслідком вдихання навіть однієї спори у людей, але високі концентрації інокулята частіше призводять до явного захворювання. Артроконідії (спори) C. immitis або C. posadasii осідають у кінцевих бронхіолах. У них артроконідії збільшуються, утворюючи сферули, які є круглими двостінними структурами діаметром близько 20-100 мкм. Сферули піддаються внутрішньому розподілу протягом 48-72 годин і наповнюються сотнями до тисяч ендоспор. Розрив сфер призводить до вивільнення ендоспор, які дозрівають, утворюючи нові сферули.

Деякі ендоспори поглинаються макрофагами, ініціюючи фазу гострого запалення. Якщо інфекцію не знищити під час цього процесу, нова група лімфоцитів і гістіоцитів мігрує у вогнище запалення, що призводить до утворення гранульоми з наявністю гігантських клітин. Це фаза хронічного запалення. У людей з тяжкою формою захворювання можуть утворитися як гострі, так і хронічні форми запалення.

Клінічні прояви

У більшості пацієнтів з кокцидіоідомікозом первинне джерело знаходиться в легенях. У 60-65 % випадків ця інфекція перебігає безсимптомно.

Інкубаційний період триває 7-30 днів. Часто розвивається легке грипоподібне захворювання. Симптоми не відрізняються від інших респіраторних захворювань: гарячка, біль у горлі, кашель, головний біль, втома та плевритний біль у грудях. Розрішення зазвичай відбувається протягом кількох тижнів (хоча втома може зберігатися місяцями), і 95 % або більше пацієнтів одужують без будь-яких подальших наслідків.

Більш складні прояви, які супроводжуються гарячкою, артралгіями, вузлуватою або мультиформною еритемою та болем у грудях, зазвичай називають гарячкою долини Сан-Гоакін (або просто гарячкою Валлі) або пустельним ревматизмом.

При дисемінованій хворобі рівень летальності у новонароджених і немовлят значно вищий, ніж у дітей, підлітків і дорослих. Може розвинутися інфекційно-токсичний шок, особливо у літніх пацієнтів або пацієнтів з ослабленим імунітетом, що може призвести до смерті.

Діагностика

Доступна низка діагностичних тестів із різною чутливістю та специфічністю, що робить діагностику складною. Рентгенологічні ознаки, хоч і неспецифічні, іноді демонструють зміни, які більше вказують на кокцидіоідомікоз, ніж на бактеріальну позалікарняну пневмонію.

Частим при кокцидіоідозі в клінічному аналізі крові є нормальна кількість лейкоцитів або помірний лімфоцитоз, моноцитоз та/або еозинофілія >5 % і підвищена ШОЕ.

Оскільки більшість пацієнтів одужують спонтанно, пошук кокцидіоідної інфекції не є обов'язковим, якщо у пацієнта немає імунодефіциту або ознак тяжкого прогресуючого захворювання чи дисемінації. Підтвердження діагнозу вимагає виділення мікроорганізму в культурі, ідентифікації у гістологічних зразках або серологічного дослідження.

Кокцидіоідна антигенурія була виявлена ​​позитивною більш ніж у 70 % пацієнтів з ослабленим імунітетом, хворих на ВІЛ/СНІД або після трансплантації твердих органів. Водночас немає повідомлень про чутливість цього методу у менш скомпрометованих або імунокомпетентних пацієнтів.

Необхідна рентгенографія органів грудної клітки з подальшими візуалізаційними дослідженнями, якщо це необхідно. У хворих з підозрою на менінгіт обов'язкова люмбальна пункція.

Виявлення антитіл до кокцидіоідних антигенів використовується для встановлення діагнозу кокцидіоідомікозу та моніторингу пацієнтів, які проходять терапію. Оскільки хибнопозитивні результати зустрічаються рідко, позитивний серологічний результат, швидше за все, буде клінічно значущим у відповідних клінічних умовах. Однак негативний результат не виключає діагноз. Повторне тестування після негативного результату покращує специфічну діагностику.

Поява імуноглобуліну M (IgM) або преципітинових антитіл проти Coccidioides є найбільшим серологічним показником ранньої хвороби. IgM виявляється приблизно у половині всіх випадків протягом першого тижня та приблизно у 90 % через 3 тижні. У більшості пацієнтів вони зникають протягом 6 місяців. Проте можуть зберігатися та / або знову з'являтися за певних обставин (зокрема, хронічний порожнинний кокцидіоідомікоз або системна повторна інфекція, пов'язана з установкою вентрикулоперитонеального шунта).

Антитіла IgG стають позитивними у 85-90 % пацієнтів через 3 місяці після початку хвороби, зберігаються 6-8 місяців і зникають, коли хвороба виліковується. Однак у деяких випадках IgG може зберігатися роками. На відміну від IgM, для якого кількісне визначення є неінформативним, титр IgG корисний як кількісна міра ступеня та прогресування захворювання. Титр IgG може бути низьким або відсутнім при легкому чи безсимптомному перебігу захворювання або у пацієнтів з імунодепресією. Приблизно 95-100 % пацієнтів з титрами 1:16 або менше не мають дисемінованого захворювання. Високі титри 1:32 або вище зберігаються при тяжкій нелікованій позалегеневій або дисемінованій хворобі.

Титри кокцидіоїдної антигенемії у сироватці крові та спинномозковій рідині можна відслідковувати для моніторингу впливу лікування на захворювання та прогнозування рецидивів.

Оцінка шкірної реактивності на кокцидіоідні антигени має обмежену діагностичну корисність через низьку чутливість і таку ж специфічність в ендемічних районах. Шкірна реакція гіперчутливості сповільненого типу на кокцидіоідин є дуже специфічною для кокцидіоідної інфекції. Однак позитивний результат може не бути пов'язаним із поточним захворюванням, оскільки у більшості людей цей результат шкірного тесту залишається позитивним протягом усього життя після інфікування. Крім того, має місце низький рівень перехресної реактивності з бластомікозом і гістоплазмозом.

Результати у інфікованих осіб можуть бути хибно негативними через відсутність імунної відповіді. Анергія часто зустрічається у пацієнтів із дисемінованим захворюванням, навіть без основної імуносупресії.

Хоча шкірне тестування має важливі обмеження, коли воно використовується як процедура скринінгу нещодавніх заражень C. immitis, шкірна реактивність на кокцидіоідні антигени має епідеміологічні та прогностичні наслідки. У пацієнтів, у яких кокцидіоідомікоз діагностовано за допомогою інших тестів, результати шкірної проби, які свідчать про відсутність гіперчутливості уповільненого типу, є негативним прогностичним фактором.

Периферичні легеневі лімфатичні вузлики, вторинні по відношенню до кокцидіоідомікозу, особливо піддаються діагностиці за допомогою черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії. Більшість черезшкірних трансторакальних пункційних біопсій виконуються під контролем КТ, що дозволяє безпосередньо контролювати голку в ураженні. Діагностичними є зразки грибкових плям, які мають сферули або культуру C. immitis. Необхідно провести цитологічне дослідження зразка, щоб виключити злоякісність ураження.

Аналіз спинномозкової рідини зазвичай виявляє лімфоцитарний плеоцитоз (підвищення кількості лімфоцитів відносно норми до 10 лімфоцитів в 1 мкл рідини) із підвищеним рівнем білка та гіпоглікорахією. У 70 % пацієнтів кокцидіоідний менінгіт пов'язаний з еозинофілами в спинномозковій рідині. Кокцидіоідомікоз є найпоширенішою причиною еозинофільного плеоцитозу в Сполучених Штатах. Діагностиці допомагає виявлення комплементзв'язуючих антитіл у спинномозковій рідині. Кокцидіоідний менінгіт уражає переважно мозкову оболону на основі мозку.

Знахідка підвищених титрів антитіл у спинномозковій рідині підтверджує діагноз кокцидіоідного менінгіту. IgG є у 90 % пацієнтів з кокцидіоідним менінгітом. Підвищені титри можна також спостерігати при ізольованому епідуральному кокцидіоідному ураженні, але в цій ситуації підвищується лише значення загального білка в спинномозковій рідині.

Хибнопозитивні титри простежуються рідко, але можуть бути у пацієнтів з дуже високими титрами антитіл у сироватці крові та без ураження мозкових оболон.

Бронхоскопія є необхідною діагностичною процедурою при підозрі на кокцидіоідомікоз, якщо результати інших досліджень не є переконливими.

Периферичні солітарні легеневі вузлики особливо піддаються діагностиці за допомогою черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії. Більшість таких біопсій виконуються під контролем комп'ютерної томографії, що дозволяє безпосередньо візуалізувати голку в місці ураження. Діагностичними є зразки, в яких є сферули або з яких отримано культуру C. immitis. Необхідно провести цитологічне дослідження зразка, щоб виключити злоякісність ураження.

Закрита біопсія плеври може бути діагностичною у пацієнтів з кокцидіоідним плевральним випотом. Діагностичною є ідентифікація сфер, які інфільтрують плевру. Культивування зразків плевральної біопсії має найвищий вихід із виділенням C. immitis у всіх випадках. Типовий плевральний випіт ексудативний і лімфоцитарний з помірною еозинофілією. Посів плевральної рідини має низьку результативність із виділенням C. immitis менш ніж у 20 % пацієнтів.

Хірургічна біопсія може знадобитися, якщо діагноз неможливо встановити за допомогою вищезазначених методів. Така біопсія найкраще підходить для взяття зразків лімфатичних вузлів або паренхіматозного захворювання легень. Шийна медіастиноскопія може дати доступ до більшості лімфатичних вузлів середостіння, а відеоторакоскопія може бути використана для отримання паренхіми легень.

Аспірат синовіальної рідини може знадобитися для документування кокцидіоїдної дисемінації в суглоб.

Лікування

У більшості пацієнтів, інфікованих Coccidioides, хвороба перебігає безсимптомно або є прояви, які минають самостійно. Це потребує лише підтримувальної терапії. Пацієнти з симптомами зазвичай звертаються за медичною допомогою через респіраторні або системні прояви. Лікування їх залежить від клінічного синдрому.

Перед початком етіотропного лікування кокцидіоїдомікозу лікарю необхідно відповісти на три питання:

1. Чи потрібне таке лікування?
2. Якщо протигрибкова терапія буде корисною, які засоби підійдуть?
3. Чи необхідне хірургічне втручання для санації та реконструкції деструктивних уражень?

У процесі прийняття рішення значна увага приділяється тяжкості хвороби, факторам ризику розповсюдження, будь-яким тяжким супутнім захворюванням і наявності титру IgG принаймні 1:32.

Зазвичай використовуються такі показники для оцінки тяжкості захворювання:

• Безперервна гарячка більше 1 місяця.
• Втрата маси тіла більше ніж на 10 %.
• Інтенсивна нічна пітливість, яка триває більше 3 тижнів.
• Інфільтрати, які охоплюють більше половини однієї легені або частини обох легень.
• Виражена або стійка аденопатія пригрудкової залози.
• Антикокцидіоїдна фіксація комплементу з титрами IgG 1:16 або вище.
• Відсутність дермальної гіперчутливості до кокцидіоїдних антигенів.
• Нездатність до роботи.
• Клінічні прояви, які зберігаються більше 2 місяців.

Фактори ризику генералізації, за наявності яких слід розпочати лікування:

• Первинне інфікування в дитинстві.
• Первинне інфікування під час вагітності, особливо в третьому триместрі або відразу після пологів.
• Імуносупресія.
• Хронічне виснаження або основне захворювання, включаючи цукровий діабет або серцево-легеневе захворювання.
• Висока доза збудника.
• Певні етнічні групи, як-от філіппінці, африканці чи латиноамериканці.
• Вік більше 55 років.

Цілями лікування є зникнення збудника, зниження титру антитіл, відновлення функції уражених органів і запобігання рецидиву.

Протигрибкові препарати

Якщо вибрано цей напрямок лікування, то доступні кілька ліків. Амфотерицин В з 1957 року залишається препаратом вибору при тяжких формах хвороби. Зазвичай він використовується при погіршенні перебігу захворювання або уражень життєво важливих органів, таких як хребет. Його можна вводити як у класичній формі дезоксихолату амфотерицину В, так і у вигляді ліпідної форми.

Введення азолів є революційною терапією кокцидіоїдомікозу, і ці засоби, як правило, є першою лінією терапії. Однак жодний з азолів не є безпечним для використання при вагітності та грудному вигодовуванні, оскільки вони показали тератогенність у дослідженнях на тваринах.

З азолів кетоконазол спочатку він використовувався для тривалого лікування неменінгеальних позалегеневих захворювань, його замінили більш потужні та менш токсичні триазоли (флуконазол та ітраконазол).

Ітраконазол (400 мг/добу) має таку ж ефективність, як і флуконазол, у лікуванні неменінгеальних інфекцій і має таку саму частоту рецидивів після припинення терапії. Однак ітраконазол, здається, ефективніший при ураженнях скелета, тоді як флуконазол ефективніший при ураженнях легень і м'яких тканин. Рівні ітраконазолу в сироватці крові зазвичай визначають на початку довгострокової терапії, оскільки його всмоктування іноді є непостійним і непередбачуваним.

Дозування варіюються, але зазвичай такі:

• Амфотерицину В дезоксихолат — 0,5-1,5 мг/кг/добу в/в.
• Ліпідні препарати амфотерицину В — 2-5 мг/кг/добу в/в.
• Кетоконазол — 400 мг/добу всередину.
• Ітраконазол — по 200 мг 2-3 рази/добу всередину.
• Флуконазол — 400—800 мг/добу всередину або внутрішньовенно.

Для пацієнтів, які не реагують на флуконазол, варіанти обмежені. Є свідчення про певну ефективність позаконазолу, вориконазолу та каспофунгіну. У дуже тяжких випадках комбінована терапія з амфотерицином B та азолом передбачається.

Тривалість терапії диктується клінічним перебігом хвороби, але вона повинна бути не коротшою ніж 6 місяців у всіх пацієнтів, а часто триває рік або довше. Оцінка успішності терапії ґрунтується на основі комбінації регресії клінічних проявів та рентгенографічних порушень, змін у титрах IgG. Імунокомпромізовані пацієнти потребують лікування протягом усього життя.

Ускладнення, пов’язані з прийомом протигрибкових препаратів:

• Амфотерицин - токсичність для нирок, для кісткового мозку, місцеві системні ефекти (гарячка, озноб).
• Азоли - порушення функції печінки.

Лікування залежно від форми хвороби

Протигрибкова терапія безсимптомних легеневих вузликів зазвичай не рекомендована імунокомпетентним пацієнтам. Більшість таких уражень не потребують подальшого обстеження та лікування, особливо якщо вони залишаються незмінними на серійному зображенні протягом 2 або більше років. Якщо вузлик починає збільшуватися, вимірюючи рівень кокцидіальних сироваткових антитіл, щоб визначити, чи захворювання стало активним, що вимагає терапії. Резекція показана, якщо діагноз не встановлений і є підозра на злоякісність.

Спочатку лікування пацієнтів з дифузним захворюванням легень (тобто міліарними або ретикулонодулярними інфільтратами) проводиться амфотерицином В або високими дозами флуконазолу протягом кількох тижнів, доки не спостерігатимуться певні ознаки покращення. При швидкому погіршенні або вираженій гіпоксії амфотерицин В використовують частіше. Після появи чітких ознак покращення терапію можна змінити на пероральний азол для завершення тривалого курсу протигрибкової терапії. Оскільки ці пацієнти часто мають ослаблений імунітет, загальна тривалість терапії має становити щонайменше 1 рік, при цьому вторинна профілактика може тривати необмежений час для підгруп пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

Необхідно спостерігати за безсимптомними легеневими порожнинами, оскільки багато з них минають самостійно. Для підтвердження стабільності можна виконати серійне КТ чи МРТ зображення. Порожнини слід резектувати, якщо вони все ще виявляються протягом 2 років, якщо вони збільшуються або якщо вони прилягають до плеври.

Хворі із симптомами (наприклад, кровохаркання або біль) або збільшенням порожнин можуть реагувати на терапію пероральними азолами або пероральну антибактеріальну терапію, якщо присутня бактеріальна суперінфекція. Однак після припинення терапії симптоми можуть з’явитися знову, а порожнина зазвичай не розсмоктується після протигрибкової терапії. Розірвані порожнини (ускладнення некротизуючої кокцидіоїдної пневмонії) часто проявляються як гідропневмоторакс або емпієма. Дренаж їх та протигрибкова терапія (азоли або амфотерицин B) рекомендуються в очікуванні можливої ​​хірургічної резекції. Хірургічне видалення порожнин зазвичай проводиться після 4 тижнів лікування амфотерицином B.

Джерела

• Malo J, Luraschi-Monjagatta C, Wolk DM, Thompson R, Hage CA, Knox KS (February 2014). «Update on the diagnosis of pulmonary coccidioidomycosis». Annals of the American Thoracic Society. 11 (2): 243–53. doi:10.1513/AnnalsATS.201308-286FR. PMID 24575994.
• George R Thompson III, Fariba M Donovan, Duane R Hospenthal Coccidioidomycosis and Valley Fever. Updated: Dec 16, 2022 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor Michael Stuart Bronze) [1] (англ.)