Вікіпедія

Міссенс-мутація

Міссенс-мутація (англ. Missense mutation) — це точкова мутація, заміна нуклеотида призводить до утворення кодону, який кодує іншу амінокислоту. Таким чином відбувається заміна однієї амінокислоти на іншу. Ці мутації можуть мати різні наслідки для структури та функції білка, що кодується. Міссенс-мутація є одним з типів несинонімічної заміни в послідовності ДНК. Двома іншими типами є нонсенс-мутації та нон-стоп мутації. [1]

На цьому зображенні показаний приклад міссенс-мутації. У послідовності ДНК один із нуклеотидів (аденін) замінюється на інший нуклеотид (цитозин). Це призводить до включення в послідовність білка неправильної амінокислоти (проліну).

Вплив на білок

ред.

Білок може бути нефункціональним, функціональним або мати функцію, відмінну від фактичного білка під впливом міссенс-мутацій.[2] [3]

Ефект місенс-мутації залежить від того, наскільки хімічно нова амінокислота відрізняється від початкової амінокислоти, що була до впливу мутації. Також важливим є розташування зміненої амінокислоти в білку. Наприклад, якщо змінена амінокислота є частиною активного центру ферменту, тоді ефект місенс-мутації може бути значним.[4]

Зміна амінокислоти може не призвести до помітних змін у структурі білка залежно від того, чи є зміна амінокислоти консервативною чи неконсервативною. Це пояснюється подібними фізико-хімічними властивостями деяких амінокислот. Тобто амінокислоту можна замінити амінокислотою з дуже подібними хімічними властивостями. У цьому випадку білок може функціонувати нормально; це називається нейтральною, «тихою[en]» або консервативною мутацією. Альтернативно, амінокислотна заміна може відбутися в ділянці білка, яка істотно не впливає на вторинну структуру або функцію білка.  [1]

Багато місенс-мутацій призводять до білків, які все ще функціональні, принаймні певною мірою. Заміна однієї амінокислоти (або навіть кількох амінокислот) не завжди суттєво впливає на функцію білка. Поки тривимірна конформація білка залишається відносно незмінною, біологічна активність може залишатися незмінною. Заміна однієї амінокислоти на іншу того ж типу — наприклад, валіну на ізолейцин — особливо навряд чи вплине на функцію білка. Природа генетичного коду насправді зменшує вплив змін однієї пари основ, оскільки багато з них виявляються тихими мутаціями, які змінюють послідовність нуклеотидів, не змінюючи генетичного повідомлення. Наприклад, зміна третьої основи кодону часто призводить до появи нового кодону, який кодує ту саму амінокислоту. У цьому випадку «мутантний» поліпептид точно такий самий, як і дикий тип.[5]

Іноді наслідки міссенс-мутацій можуть бути очевидними лише за певних умов середовища; такі міссенс-мутації називаються умовними мутаціями . Рідко міссенс-мутація може бути корисною. За сприятливих умов навколишнього середовища цей тип мутації може надати організму, який її містить, вибіркову перевагу.[4]

Отже, одна заміна амінокислоти може різко змінити стабільність білка, розташування, експресію, каталітичну активність і здатність взаємодіяти з іншими білками або лігандами, що може мати значний вплив на фізіологію клітини.[6]

Захворювання, пов'язані з міссенс-мутаціями

ред.

Міссенс-мутації, які роблять білок нефункціональним є відповідальними за захворювання людини, такі як бульозний епідермоліз, серповидноклітинна анемія, опосередкований SOD1 ALS та значну кількість ракових захворювань . [7] [8]

Механізм захворювання

ред.

Міссенс-мутації можуть викликати захворювання через різні механізми. Наприклад, міссенс-мутація в активному центрі ферменту або поблизу нього може скасувати або послабити функцію білка, порушуючи характеристики каталітичних груп. Місенс-мутації, які впливають на поверхню білка, можуть порушити його здатність брати участь у різних міжмолекулярних взаємодіях, унаслідок чого білок не зможе виконувати свою клітинну функцію. Однак багато хвороботворних міссенс-мутацій порушують внутрішньомолекулярні взаємодії всередині білка, які визначають структуру білка, термодинамічну стабільність та/або швидкість згортання. Відповідно, такі місенс-мутації можуть спричинити неправильне згортання білків, деградацію та, зрештою, призвести до захворювання. Цей механізм захворювання спостерігається в багатьох генетичних захворюваннях, включаючи муковісцидоз, синдром Лінча, фенілкетонурію, бічний аміотрофічний склероз, синдром Марфана, гіпофосфатазія та розлади розвитку. Структурні наслідки місенс-мутацій можуть варіюватися від легких до важких залежно від їх природи та положення в білку.

Згортання білка в нативний стан є термодинамічно сприятливим процесом, але залежно від природи мутації, згортання в нативний стан може бути несприятливим, спричиняючи розгортання білка. У таких випадках рівновага згортання білка буде спотворена таким чином, що більша частка місенс-білків буде існувати в розгорнутому стані порівняно з диким типом, нативним станом.[9]

Приклади

ред.

При найпоширенішому варіанті серповидноклітинної анемії 20-й нуклеотид гена бета — ланцюга гемоглобіну змінюється з кодону GAG на GTG. Таким чином, 6-та амінокислота глутамінова кислота замінена валіном — позначена як мутація «E6V» — і білок змінюється настільки, що призводить до серповидноклітинної анемії. [10]

 
Дикий тип (ліворуч) і мутована (праворуч) форма ламіна A (pdb id: 1IFR). Зазвичай аргінін 527 (позначений синім) утворює сольовий місток з глутаматом 537 (пурпуровий), але заміна R527L призводить до порушення цієї взаємодії (лейцин має неполярний хвіст і тому не може утворювати статичний сольовий місток).
  ДНК: 5' - ААС АГЦ ЦТГ ЦГТ АЦГ ГЦТ ЦТЦ - 3'
       3' - ТТГ ТЦГ ГАЦ ГЦА ТГЦ ЦГА ГАГ - 5'
 мРНК: 5' - ААЦ АГЦ ЦУГ ЦГУ АЦГ ГЦУ ЦУЦ - 3'
Білок:      Асн Сер Лей Арг Тре Ала Лей

Місенс-мутація LMNA, введена в ген LMNA — позиція 1580 (nt) у послідовності ДНК (ЦГТ), що призводить до заміни гуаніну на тимін, утворюючи ЦТТ у послідовності ДНК. На рівні білка це призводить до заміни аргініну лейцином у позиції 527. [11] Це призводить до руйнування соляного містка і дестабілізації конструкції. На рівні фенотипу це проявляється накладанням мандибулоакральної дисплазії та синдрому прогерії .

Отриманий транскрипт і білковий продукт є: 

  ДНК: 5' - ААЦ АГЦ ЦТГ ЦТТ АЦГ ГЦТ ЦТЦ - 3'
       3' - ТТГ ТЦГ ГАЦ ГАА ТГЦ ЦГА ГАГ - 5'
 мРНК: 5' - ААЦ АГЦ ЦУГ ЦУУ АЦГ ГЦУ ЦУЦ - 3'
Білок:      Асн Сер Лей Лей Тре Ала Лей

Джерела

ред.
  1. ↑ а б Missense mutation. Wikipedia (англ.). 1 квітня 2024. Процитовано 18 червня 2024.
  2. ↑ Difference between Missense and Nonsense Mutation. BYJUS (англ.). Процитовано 18 червня 2024.
  3. ↑ Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (2011-12). Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?. Molecular Cancer (англ.). Т. 10, № 1. doi:10.1186/1476-4598-10-101. ISSN 1476-4598. Процитовано 18 червня 2024.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  4. ↑ а б Mutations. www.nursinghero.com. Процитовано 18 червня 2024.
  5. ↑ Jeff Hardin, Gregory Bertoni (2017). Becker’s world of the cell (English) . Pearson Education.
  6. ↑ Tian, Jian; McFarland, Christopher D.; Woodard, Jaie (7 листопада 2023). Editorial: Structural understanding of the functional consequences of missense mutation. Frontiers in Genetics (English) . Т. 14. doi:10.3389/fgene.2023.1325326. ISSN 1664-8021. Процитовано 18 червня 2024.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  7. ↑ Boillée, Séverine; Vande Velde, Christine; Cleveland, Don W. (2006-10). ALS: A Disease of Motor Neurons and Their Nonneuronal Neighbors. Neuron (англ.). Т. 52, № 1. с. 39—59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. Процитовано 18 червня 2024.
  8. ↑ Boillée, Séverine; Vande Velde, Christine; Cleveland, Don W. (2006-10). ALS: A Disease of Motor Neurons and Their Nonneuronal Neighbors. Neuron (англ.). Т. 52, № 1. с. 39—59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. Процитовано 18 червня 2024.
  9. ↑ Edited by Vijay Kumar Prajapati. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology.
  10. ↑ Bhanushali, Aparna A.; Himani, Kumari; Patra, Pradeep K.; Das, Bibhu R. (2 листопада 2017). Hb F Levels in Indian Sickle Cell Patients and Association with the HBB Locus Variant rs10128556 (C>T), and the HBG XmnI (Arab-Indian) Variant. Hemoglobin. Т. 41, № 4-6. с. 317—320. doi:10.1080/03630269.2017.1414059. ISSN 0363-0269. Процитовано 18 червня 2024.
  11. ↑ Al-Haggar, Mohammad; Madej-Pilarczyk, Agnieszka; Kozlowski, Lukasz; Bujnicki, Janusz M; Yahia, Sohier; Abdel-Hadi, Dina; Shams, Amany; Ahmad, Nermin; Hamed, Sahar (2012-11). A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome. European Journal of Human Genetics (англ.). Т. 20, № 11. с. 1134—1140. doi:10.1038/ejhg.2012.77. ISSN 1018-4813. Процитовано 18 червня 2024.

Примітки

ред.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Міссенс-мутація&oldid=42837749