Інтерлейкін-7
IL7 (англ. Interleukin 7) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 8-ї хромосоми.[3] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 177 амінокислот, а молекулярна маса — 20 187[4].
Розташований на хромосомі 8q12-13,17 охоплює 6 екзонів і має відкриту рамку зчитування з 534 пар основ (177 амінокислот), включаючи 25-амінокислотний сигнальний пептид18. [5]
Гомологія між людською та мишачою послідовністю IL-7 становить 81% у кодуючих областях і приблизно від 60% до 70% у 5' та 3' некодуючих областях. Хоча людський IL-7 має активність у мишачих клітинах, мишачий IL-7 не може стимулювати людські пре-В-клітини. Послідовність людського IL-7 передбачає молекулярну масу 17,4 кД, але глікозилювання призводить до активного білка 25 кД. IL-7 класифікується як коротколанцюговий цитокін типу 1 із сімейства гемопоетинів, (група, яка також включає IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарний макрофаг-колонієстимулюючий фактор (GM-CSF)). ), IL-9, IL-13, IL-15, M-CSF і фактор стовбурових клітин (SCF).[5]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MFHVSFRYIF | GLPPLILVLL | PVASSDCDIE | GKDGKQYESV | LMVSIDQLLD | ||||
| SMKEIGSNCL | NNEFNFFKRH | ICDANKEGMF | LFRAARKLRQ | FLKMNSTGDF | ||||
| DLHLLKVSEG | TTILLNCTGQ | VKGRKPAALG | EAQPTKSLEE | NKSLKEQKKL | ||||
| NDLCFLKRLL | QEIKTCWNKI | LMGTKEH |
Кодований геном білок за функціями належить до цитокінів, факторів росту. Задіяний у такому біологічному процесі, як альтернативний сплайсинг. Секретований назовні.
Інтерлейкін - 7, або IL-7 відомий як цитокін, отриманий зі стромальних клітин, який відіграє ключову роль для адаптативної імунної системи. Він сприяє розвитку лімфоцитів у кістковому мозку та тимусі, окрім цього сприяє гомеостазу Т-клітин пам'яті на периферії.[1]
Продукується стромальними клітинами кісткового мозку. Є ростовим фактором пре-В та пре-Т лімфоцитів. [6]
Функції
ред.Дозрівання лімфоцитів
ред.IL-7 стимулює диференціювання мультипотентних (плюрипотентних) гемопоетичних стовбурових клітин у лімфоїдні клітини -попередники (на відміну від мієлоїдних клітин-попередників, де диференціація стимулюється IL-3 ). Він також стимулює проліферацію всіх клітин лімфоїдної лінії ( В-клітин, Т-клітин і NK-клітин ). Це важливо для проліферації на певних стадіях дозрівання В-клітин, виживання, розвитку та гомеостазу Т- і NK-клітин.
ІЛ-7 є цитокіном, важливим для розвитку В- і Т-клітин. Цей цитокін і фактор росту гепатоцитів ( HGF ) разом утворюють гетеродимер, який функціонує як пре-про-В-клітинний фактор стимуляції росту. Встановлено, що цей цитокін є кофактором для перегрупування V(D)J бета-рецептора Т-клітин (TCRß) під час раннього розвитку Т-клітин. [7] Цей цитокін може вироблятися локально епітеліальними та епітеліальними келихоподібними клітинами кишечника та може бути регуляторним фактором для лімфоцитів слизової оболонки кишечника. [8]
Передача сигналу IL-7
ред.
ІЛ-7 зв’язується з рецептором ІЛ-7, гетеродимером, що складається з рецептора альфа інтерлейкіну-7 і рецептора загального гамма-ланцюга . [9] Зв’язування призводить до каскаду сигналів, важливих для розвитку Т-клітин у тимусі та виживання на периферії. Нокаутовані миші, у яких генетично відсутній рецептор IL-7, демонструють атрофію тимуса, зупинку розвитку Т-клітин та важку лімфопенію . Введення IL-7 мишам призводить до збільшення числа нещодавніх емігрантів з тимусу, збільшення В- і Т-клітин і посилення відновлення Т-клітин після введення циклофосфаміду або після трансплантації кісткового мозку.
Захворювання
ред.Рак
ред.IL-7 сприяє виникненню гематологічних злоякісних новоутворень (гострого лімфобластного лейкозу, Т-клітинної лімфоми). [10]
Вірусні інфекції
ред.Підвищені рівні IL-7 були виявлені в плазмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів . [11]
Клінічне застосування
ред.IL-7 як імунотерапевтичний агент досліджувався в багатьох доклінічних дослідженнях на тваринах і нещодавно був досліджений в клінічних випробуваннях на людях для лікування різних злоякісних новоутворень і під час ВІЛ-інфекції . [12] [13]
Рак
ред.Рекомбінантний IL-7 безпечно вводили пацієнтам у кількох клінічних дослідженнях I та II фази. Дослідження IL-7 на людях у хворих на рак продемонструвало, що введення цього цитокіну може тимчасово порушити гомеостаз як CD8+, так і CD4+ T-клітин із відповідним зниженням відсотка CD4+CD25+Foxp3+ T-клітин. [14] Об’єктивної регресії раку не спостерігалося, однак у цьому дослідженні не було досягнуто обмежуючої дози токсичності (DLT) через розвиток нейтралізуючих антитіл проти рекомбінантного цитокіну .
ВІЛ-інфекція
ред.Застосування разом з антиретровірусною терапією, введення IL-7 зменшувало локальне та системне запалення у пацієнтів з неповним відновленням Т-клітин. Ці результати свідчать про те, що терапія IL-7 може покращити якість життя цих пацієнтів. [15]
трансплантація
ред.IL-7 також може бути корисним для покращення відновлення імунітету після трансплантації алогенних стовбурових клітин . [16] Тварини, які отримували IL-7, продемонстрували збільшення кількості Т-клітин CD4+, CD3+, а також CD8+, CD3+ у крові після фаз лікування погіршення реакції на вакцинацію за допомогою рекомбінантного мавпячого інтерлейкіну-7, або фізіологічним розчином відповідно до двофазового режиму.
Лікування не було пов'язано ні з втратою кісткової маси (зважаючи на рівень карбоксикінцевого телопептиду колагену І типу (ІСТР)), ні з нейтропенією.
Збільшення Т-клітин спостерігалося після обох фаз лікування. Окрім цього було помічене тимчасове збільшення кількості Т-клітин CD62L+ CD45RA+) (для підгрупи CD4+, а також для CD8+ лише після першого лікування)
Підвищення рівня TREC на Т-клітину спостерігалося після обох фаз лікування, але було більш тривалим після другої фази. Після вакцинації інактивованим штамом грипу A/PR/8/34 аналізи інгібування гемаглютинації показали, що у половини тварин, які отримували IL-7, спостерігалося більш ніж восьмикратне збільшення титру антитіл після першого введення вакцини. Крім того, тварини, які отримували IL-7, продемонстрували більшу кількість CD8+ T-клітин центральної пам’яті порівняно з рівнями попереднього лікування, причому їх кількість була більшою, ніж у групі, яку отримували фізіологічний розчин. Тварини з найвищими титрами інгібування гемаглютинації та найкращою проліферацією проти антигену грипу були серед тих із найвищими рівнями TREC на Т-клітину після другої фази лікування. Лікування літніх людей IL-7 може забезпечити ефективну терапію для покращення імунної системи. [17]
Нещодавно було показано, що збірка комплексу B-клітинного антигенного рецептора (BCR) регулює проліферацію, спричинену IL-7, оскільки про-B-клітини мишей RAG2−/−, у яких відсутній пре-B-клітинний рецептор, мають підвищений поріг для чутливості IL-7 на стадії про-В-клітин і нездатності припинити чутливість IL-7 на стадії до В-клітин.67,71 Таким чином, В-клітини, що розвиваються, стають тимчасово сприйнятливими до IL-7-індукованих проліферативні та трофічні ефекти на пре-В-клітинній стадії, пов’язані з перегрупуванням BCR. Однак після цього моменту жорсткий контроль ефектів, викликаних IL-7, відбувається шляхом підвищення порога сигналізації IL-7 у присутності BCR.
Чи діє IL-7 безпосередньо, індукуючи перегрупування BCR, чи сприяє перебудові антигенного рецептора опосередковано, діючи як трофічний фактор, що підвищує виживання клітин, які зазнають перегрупування гена BCR, було суперечливим питанням у розвитку B-клітин. Corcoran et al72 виявили порушення перебудови гена імуноглобуліну в IL-7Rα−/− мишей, але D-J та V-D-J перегрупування локусу важкого ланцюга були виявлені у IL-7−/−мишей.73 Однак експресія цитоплазматичної μ була знижена в IL -7−/−, γc−/− та Jak3−/− мишей, що свідчить про те, що IL-7 може брати участь у цитоплазматичній експресії μ після перегрупування.[5]
Можливим поясненням цієї невідповідності було те, що відсутність сигналізації іншого передбачуваного фактора, який використовує IL-7Rα, була відповідальною за порушення перегрупування генів у IL-7Rα−/− мишей. Дійсно, використовуючи систему in vitro, Corcoran et al74 продемонстрували безпосередню роль IL-7Rα у сприянні перебудови гена імуноглобуліну. Переносячи мутовані форми гена IL-7Rα в IL-7Rα−/− мишей, вони ідентифікували залишок тирозину в цитоплазматичному домені IL-7Rα, який необхідний для передачі сигналу PI3-кінази. Мутації в цьому місці скасували проліферацію, але зберегли здатність опосередковувати перебудову гена імуноглобуліну, що вимірюється експресією μ білка. Таким чином, здається, що передача сигналу через IL-7Rα може відігравати механічну роль у перегрупуванні імуноглобуліну, і залишається можливим, що TSLP або інша молекула, яка ще не ідентифікована, може індукувати ці ефекти у IL-7−/− мишей. Крім того, ці дослідження продемонстрували, що принаймні 2 різні сигнальні шляхи, опосередковані IL-7Rα, по-різному регулюють проліферацію В-клітин, що розвиваються, і механічні ефекти на перебудову BCR.[5]
Література
ред.- The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
- Cosenza L., Sweeney E., Murphy J.R. (1997). Disulfide bond assignment in human interleukin-7 by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectroscopy and site-directed cysteine to serine mutational analysis. J. Biol. Chem. 272: 32995—33000. PMID 9407080 DOI:10.1074/jbc.272.52.32995
- Kroemer R.T., Doughty S.W., Robinson A.J., Richards W.G. (1996). Prediction of the three-dimensional structure of human interleukin-7 by homology modeling. Protein Eng. 9: 493—498. PMID 8862549 DOI:10.1093/protein/9.6.493
- Cosenza L., Rosenbach A., White J.V., Murphy J.R., Smith T.F. (2000). Comparative model building of interleukin-7 using interleukin-4 as a template: a structural hypothesis that displays atypical surface chemistry in helix D important for receptor activation. Protein Sci. 9: 916—926. PMID 10850801 DOI:10.1110/ps.9.5.916
- McElroy C.A., Dohm J.A., Walsh S.T. (2009). Structural and biophysical studies of the human IL-7/IL-7Ralpha complex. Structure. 17: 54—65. PMID 19141282 DOI:10.1016/j.str.2008.10.019
Примітки
ред.- ↑ Human PubMed Reference:.
- ↑ Mouse PubMed Reference:.
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:6023 (англ.) . Архів оригіналу за 26 березня 2017. Процитовано 7 вересня 2017.
- ↑ UniProt, P13232 (англ.) . Архів оригіналу за 12 березня 2013. Процитовано 7 вересня 2017.
- ↑ а б в г Validate User. ashpublications.org. Процитовано 7 липня 2022.
- ↑ Интерлейкины. nsau.edu.ru. Процитовано 7 липня 2022.
- ↑ Muegge K, Vila MP, Durum SK (July 1993). Interleukin-7: a cofactor for V(D)J rearrangement of the T cell receptor beta gene. Science. 261 (5117): 93—5. Bibcode:1993Sci...261...93M. doi:10.1126/science.7686307. PMID 7686307.
- ↑ Entrez Gene: IL7 interleukin 7.
- ↑ Noguchi M, Nakamura Y, Russell SM та ін. (1994). Interleukin-2 receptor gamma chain: a functional component of the interleukin-7 receptor. Science. 262 (5141): 1877—80. Bibcode:1993Sci...262.1877N. doi:10.1126/science.8266077. PMID 8266077.
{{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у:|author=(довідка) - ↑ Or R, Abdul-Hai A, Ben-Yehuda A (December 1998). Reviewing the potential utility of interleukin-7 as a promoter of thymopoiesis and immune recovery. Cytokines Cell. Mol. Ther. 4 (4): 287—94. PMID 10068062.
- ↑ Napolitano LA, Grant RM, Deeks SG та ін. (January 2001). Increased production of IL-7 accompanies HIV-1-mediated T-cell depletion: implications for T-cell homeostasis. Nat. Med. 7 (1): 73—9. doi:10.1038/83381. PMID 11135619.
{{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у:|author=(довідка) - ↑ Fry TJ, Mackall CL (June 2002). Interleukin-7: from bench to clinic. Blood. 99 (11): 3892—904. doi:10.1182/blood.V99.11.3892. PMID 12010786.
- ↑ Fry TJ, Mackall CL (2003). Interleukin-7 and immunorestoration in HIV: beyond the thymus. J. Hematother. Stem Cell Res. 11 (5): 803—7. doi:10.1089/152581602760404603. PMID 12427286.
- ↑ Rosenberg SA, Sportès C, Ahmadzadeh M, Fry TJ, Ngo LT, Schwarz SL, Stetler-Stevenson M, Morton KE, Mavroukakis SA, Morre M, Buffet R, Mackall CL, Gress RE (2006). IL-7 administration to humans leads to expansion of CD8+ and CD4+ cells but a relative decrease of CD4+ T-regulatory cells. J. Immunother. 29 (3): 313—9. doi:10.1097/01.cji.0000210386.55951.c2. PMC 1473976. PMID 16699374.
- ↑ Sereti I, Estes JD, Thompson WL, Morcock DR, Fischl MA та ін. (2014). Decreases in Colonic and Systemic Inflammation in Chronic HIV Infection after IL-7 Administration. PLOS Pathogens. 10 (1): e1003890. doi:10.1371/journal.ppat.1003890. PMC 3907377. PMID 24497828.
{{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у:|author=(довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) - ↑ Snyder KM, Mackall CL, Fry TJ (July 2006). IL-7 in allogeneic transplant: clinical promise and potential pitfalls. Leuk. Lymphoma. 47 (7): 1222—8. doi:10.1080/10428190600555876. PMID 16923550.
- ↑ Aspinall, Richard; Pido-Lopez, Jeffrey; Imami, Nesrina; Henson, Sian M.; Ngom, Pa Tamba; Morre, Michel; Niphuis, Henk; Remarque, Ed; Rosenwirth, Brigitte (1 березня 2007). Old Rhesus Macaques Treated with Interleukin-7 Show Increased TREC Levels And Respond Well to Influenza Vaccination. Rejuvenation Research. Т. 10, № 1. с. 5—18. doi:10.1089/rej.2006.9098. ISSN 1549-1684. Процитовано 7 липня 2022.