CASQ2

CASQ2 (англ. Calsequestrin 2) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на 1-й хромосомі. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 399 амінокислот, а молекулярна маса — 46 436. Виконує функцію кальцієвого буферу в саркоплазматичному ретикулумі, а також є важливим регулятором концентрації Ca²⁺ у серцевих м'язах при збудженні/скороченні. Закріплюється на сполучній мембрані саркоплазматичного ретикулуму шляхом взаємодії з мембранними білками і піддається оборотній полімеризації зі збільшенням концентрації Ca²⁺.

CASQ2
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 2VAF
Ідентифікатори
Символи	CASQ2, PDIB2, calsequestrin 2
Зовнішні ІД	OMIM: 114251 MGI: 1309469 HomoloGene: 20330 GeneCards: CASQ2
Онтологія гена Молекулярна функція • calcium ion binding • protein homodimerization activity • зв'язування з іоном металу • calcium-dependent protein binding • GO:0001948, GO:0016582 protein binding Клітинна компонента • цитоплазма • voltage-gated calcium channel complex • Кальцієві канали • внутрішньоклітинний • sarcoplasmic reticulum • junctional sarcoplasmic reticulum membrane • Z disc • sarcoplasmic reticulum membrane • junctional membrane complex • sarcoplasmic reticulum lumen Біологічний процес • regulation of cardiac conduction • protein polymerization • cardiac muscle contraction • regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion • negative regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity • регуляція серцевого ритму • detection of calcium ion • ion transmembrane transport • sequestering of calcium ion • negative regulation of potassium ion transmembrane transporter activity • cellular response to caffeine • negative regulation of potassium ion transport • regulation of membrane repolarization • regulation of cell communication by electrical coupling • regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum • sarcomere organization • striated muscle contraction • Purkinje myocyte to ventricular cardiac muscle cell signaling • regulation of skeletal muscle contraction by regulation of release of sequestered calcium ion Джерела:Amigo / QuickGO
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	845	12373
Ensembl	ENSG00000118729	ENSMUSG00000027861
UniProt	O14958	O09161
RefSeq (мРНК)	NM_001232	NM_009814 NM_001355663
RefSeq (білок)	NP_001223	NP_033944 NP_001342592
Локус (UCSC)	Хр. 1: 115.7 – 115.77 Mb	Хр. 3: 101.99 – 102.05 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MKRTHLFIVG		IYFLSSCRAE		EGLNFPTYDG		KDRVVSLSEK		NFKQVLKKYD
LLCLYYHEPV		SSDKVTQKQF		QLKEIVLELV		AQVLEHKAIG		FVMVDAKKEA
KLAKKLGFDE		EGSLYILKGD		RTIEFDGEFA		ADVLVEFLLD		LIEDPVEIIS
SKLEVQAFER		IEDYIKLIGF		FKSEDSEYYK		AFEEAAEHFQ		PYIKFFATFD
KGVAKKLSLK		MNEVDFYEPF		MDEPIAIPNK		PYTEEELVEF		VKEHQRPTLR
RLRPEEMFET		WEDDLNGIHI		VAFAEKSDPD		GYEFLEILKQ		VARDNTDNPD
LSILWIDPDD		FPLLVAYWEK		TFKIDLFRPQ		IGVVNVTDAD		SVWMEIPDDD
DLPTAEELED		WIEDVLSGKI		NTEDDDEDDD		DDDNSDEEDN		DDSDDDDDE

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Кодований геном білок за функціями належить до м'язових білків, фосфопротеїнів. Задіяний у такому біологічному процесі, як альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном кальцію. Локалізований у саркоплазматичному ретикулумі.

Фізичні властивості

Полімеризація

Зв'язування з Ca²⁺ викликає конформаційні зміни в кальцеквестрині. Підвищення концентрації Ca²⁺ від 0 до 1 мМ Ca²⁺ збільшує вміст α-спіралей. При збільшенні концентрації Ca²⁺ до 5 мМ вміст β-листів збільшується зі зменшенням вмісту α-спіралей. Як наслідок кальсеквестрин піддається оборотній полімеризації зі збільшенням концентрації Ca²⁺, а деполімеризується при зменшенні концентрації Ca²⁺.Casq2 полімеризується у діапазоні концентрацій Ca²⁺ > 1 мМ, проте існує переважно у формі мономерів та димерів.

Зв'язування з іншими йонами

Окрім відомої властивості кальсиквестрину зв’язуватись с іонами кальцію, білок зв’язує інші іони, які конкурують із Ca²⁺. За спорідненістю до кальциквестрину вони класифікуются як La³⁺ > Zn²⁺ > Cd²⁺ > Mn²⁺ > Mg²⁺ > Sr²⁺ > K⁺. Цікаво, що при низькій концентрації іонів лише Ca²⁺ індукує полімеризацію кальцеквестрину, яка збільшує здатність до зв'язування/зберігання Ca²⁺, що свідчить про те, що кальцеквестрин є більш селективним до Ca²⁺. Mn²⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺ і Zn²⁺ також зв’язуються з кальцеквестрином і здатні індукувати більш компактне згортання у вторинній структурі та полімеризацію білка. Фізіологічні наслідки зв’язування кальсиквестрину з іншими йонами не відомі.

Функції

Накопичення та буферизація кальцію у саркоплазматичному ретикулумі

Кардіоміоцити з дефіцитом Casq2 також мають знижений вміст кальцію у саркоплазматичному ретикулумі. Концентрація вільного Са²⁺ у саркоплазматичному ретикулумі не змінюється значно під час тривалого скорочення, але змінюється у клітинах з дефіцитом кальцеквестрину - спостерігається швидке виснаження концентрації вільного кальцію за високої частоти індукованих скорочень, в той час як у нативних клітинах концентрація вільного кальцію майже не змінюється за відповідних умов.

Регуляція ріанодинових рецепторів

Casq2 активує RyR2 при концентрації Ca²⁺ ≥ 250 μМ і інгібує канал за низької концентрації Ca²⁺ (≤ 20 μМ). Виявлено що видалення Casq2 з комплексу RyR2 зменшує ймовірність відкриття каналу за високих концентрацій кальцію. Крім того, RyR2 стає нечутливим до збільшення концентрації кальцію взагалі.

Мутації

D307H

Мутація D307H у casq2 була виявлена у пацієнтів, що страждають на катехоламінергічну поліморфну шлуночкову тахікардію (CPVT) - форма аритмії серця, яка виникає за відсутності структурних аномалій. Експресія мутантного білку призводить до зменшення вмісту кальцію у саркоплазматичному ретикулумі, і, як наслудок, об’єму кальцію, що вивільняється, що призводить затримки постдеполяризації.

R33Q

Експрессія мутації R33Q в CASQ2 призводить до збільшення об’єму кальцію, що вивільняеться, і як наслідок виникнення спонтанних всплесків активності. Припускається, що внаслідок мутації білок втрачає здатність інгібувати RyR2 за низьких концентрацій кальцію.

K206N

Мутація K206N створює додатковий сайт N-глікозилювання, що пов’язане зі зменшенням утворення олігомерів і здатністю білка зв’язувати Са2+. У кардіоміоцитах ці зміни викликали зниження вмісту кальцію у саркоплазматичному ретикулумі і спричиняли раптове відриття RyR2.

Література

• The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
• Laitinen P.J., Swan H., Kontula K. (2003). Molecular genetics of exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia: identification of three novel cardiac ryanodine receptor mutations and two common calsequestrin 2 amino-acid polymorphisms. Eur. J. Hum. Genet. 11: 888—891. PMID 14571276 DOI:10.1038/sj.ejhg.5201061
• Houle T.D., Ram M.L., Cala S.E. (2004). Calsequestrin mutant D307H exhibits depressed binding to its protein targets and a depressed response to calcium. Cardiovasc. Res. 64: 227—233. PMID 15485681 DOI:10.1016/j.cardiores.2004.09.009
• Qian Wang, Marek Michalak, (2020). Calsequestrin. Structure, function, and evolution. Cell Calcium. 90. PMID 102242 DOI:10.1016/j.ceca.2020.102242
• Daniela Rossi, Alessandra Gamberucci, Enrico Pierantozzi, Caterina Amato, Loredana Migliore, Vincenzo Sorrentino (2020). Calsequestrin, a key protein in striated muscle health. Journal of Muscle Research and Cell Motility. 42: 267—279. DOI:10.1007/s10974-020-09583-6

Див. також

• Хромосома 1