Персоналізована медицина

Персоналізована (прецизійна, прицільна, індивідуалізована, персоніфікована) медицина — це медична модель, що полягає на виборі медичних рішень та практик на основі прогнозованої реакції конкретного пацієнта та ризику розвитку у нього захворювання, на відміну від активної моделі «один препарат, який підходить усім».[1] Хоча концепція персоналізованого підбору лікування бере свій початок ще за часів Гіппократа[2], популярності вона набула лише в останніх роках завдяки новим технологіям. Для виявлення хвороб та вибору оптимальної терапії прицільна медицина використовує діагностичні тестування генетичної, молекулярної і клітинної інформації.[3] Геноміка сприяє створенню доказової бази для стратифікації (групування) подібних між собою пацієнтів. [4] [5] [6]

Терміни персоналізована, персоніфікована, прецизійна, прицільна та індивідуалізована медицина часто використовуються як синоніми, хоча між цими поняттями існують певні розбіжності.[7] Так, наприклад, прицільна медицина - це модель системи охорони здоров’я, в якій медичні заключення та види лікування адаптовані під окремі групи пацієнтів, залежно від схильності до певного захворювання, особливостях перебігу і ефективності лікування. Такий підхід дозволить фокусувати профілактичні та лікувальні заходи на тих пацієнтах, кому вони будуть корисні, заощаджуючи витрати та зменшуючи небажані наслідки для решти осіб. В той же час, «прицільна медицина» також займається створенням медичних продуктів для конкретних осіб, наприклад, «...індивідуально створені чи підібрані тканини та органи для лікування кожного окремого пацієнта».[8] Тому в широкій практиці поняття прицільної і персоналізованої медицини вважаються синонімами.[9]

БазаРедагувати

Геном кожної людини унікальний.[10] Здоров’я напряму залежить від генетичних варіацій, способу життя та впливу навколишнього середовища.[11] [12] Індивідуальні відмінності молекулярної патології та експосому впливають на перебіг хвороби шляхом інтерактому у тканинному мікросередовищі. В якості теоретичної основи прицільної медицини лежить «принцип унікальної хвороби» [13], який вперше був використаний для опису неопластичних захворювань як «принцип унікальної пухлини».[14]

Щоб дізнатися чи певна геномна мутація пов’язана з конкретною хворобою, дослідники проводять «дослідження загальногеномних асоціацій» (GWAS). Ціль дослідження — знайти ідентичні мутації серед групи хворих з однаковою патологією. Вивлені таким чином мутації, пов’язані із певним захворюванням, можна використовувати для майбутної діагностики пацієнтів. Перше GWAS, проведене в 2005 році, вивчало пацієнтів з віковою дегенерацією жовтої плями (ARMD). [15] Воно виявило дві різні мутації, кожна з яких містить варіацію лише в одному нуклеотиді (так звані однонуклеотидні поліморфізми або SNP). Станом на початок 2014 року було проведено понад 1300 досліджень GWAS.[16]

Штучний інтелектРедагувати

Штучний інтелект швидко зміщує парадигму в бік прицільної медицини.[17] Алгоритми машинного навчання використовуються для визначення та аналізу генної інформації величезної кількості пацієнтів.[18] У статті 2021 року повідомлялося, що завдяки машинному навчанню вдалося передбачити результати III фази клінічних випробувань (для лікування раку простати) з точністю 76%.[19]

ПеревагиРедагувати

Прицільна медицина допомагає краще розуміти навколишнє середовище, спосіб життя та спадковість. Ця інформація дозволяє точніше передбачити, які методи лікування будуть найбільш ефективними та безпечними, а, можливо, і запобігти початку хвороби. Інші переваги полягають на:

  • зміщенні акценту в медицині з лікування на профілактику
  • ранній діагностиці захворювань
  • точнішому виборі ліків та їх дозування
  • передбаченню та уникненню побічних наслідків
  • зменшенню часу, вартості і рівня невдач фармацевтичних клінічних випробувань

ПрактикаРедагувати

Можливість прицільного лікування в звичайних клінічних умовах залежить від доступності тестів молекулярного профілювання (наприклад генотипування ДНК зародкової лінії).[20] У дослідницькому середовищі вивчаються різні аспекти прицільйної медицини (наприклад, протеом, мікробіом), але в рутинній практиці використовуються не всі. Здатність втілювати в життя висновки досліжень залежить від наявних баз знань, які допомагають клініцистам інтерпретувати отримані результати для модифікації лікування.[21] [22] [23] Ранні дослідження із застосуванням прицільної медицини на основі оміків для когорт осіб із недіагностованим захворюванням показали частоту діагностики ~35% із ~1 із 5 нових діагностованих пацієнтів, які отримували рекомендації щодо зміни терапії. [24]

Діагностика та лікуванняРедагувати

Генотипування — це процес отримання послідовності ДНК.[25] Послідовність ДНК кожної людини можна буде порівняти з еталонним геномом, таким як « Проект геному людини», щоб оцінити існуючі генетичні варіації, які можуть призвести до різних захворювань. Низка приватних компаній, таких як 23andMe, Navigenics і Illumina, створили загальнодоступне секвенування геному Direct-to-Consumer. [10]

Іншим важливим аспектем є фармакогеноміка, яка використовує геном людини для кращого підбору ліків.[26] Детальний облік генетичної інформації людини допоможе запобігти побічним наслідкам, дозволить підібрати відповідні дози та досягти максимальної ефективності при призначенні ліків.[10] Візьмемо для прикладу варфарин (пероральний антикоагулянт). Через значну індивідуальну варіабельність фармакокінетики та фармакодинаміки варфарину, частота його побічних реакцій є однією з найвищих серед усіх препаратів.[27] Однак, завдяки відкриттю поліморфних варіантів у генотипах CYP2C9 і VKORC1 (гени, які кодують індивідуальну антикоагулянтну реакцію), [28] [29] лікарі можуть використати генний профіль пацієнтів для призначення відповідних доз варфарину, які забезпечать оптимальну терапевтичну ефективність та допоможуть уникнути побічніх реакцій.[27]

Персоналізована медицина сприяє прогресу профілактичної допомоги. Наприклад, вже зараз багатьом жінкам, з обтяженою спадковістю відносно раку молочних залоз чи яєчників, рекомендують тестування для виявлення мутації в генах BRCA1 і BRCA2.[30] Чим більше причин захворювань нанесено на карту генних мутацій, тим простіше їх ідентифікувати серед населення, і вжити заходів, щоб запобігти розвитку захворювання.

 
Загальний процес персоналізованої терапії раку. Секвенування геному дозволить точніше та персоналізовано призначати ліки та цільову терапію для різних пацієнтів.

Розробка та застосування ліківРедагувати

Наявність геномної інформації про людину може значно допомогти в розробці ліків. Здатність визначити пацієнтів, які отримають найбільшу користь в процесі клінічного випробування, підвищить безпеку пацієнтів відносно несприятливих наслідків, викликаних продуктом під час тестування, і дозволить проводити менші та швидші випробування, що призведе до зниження загальних витрат на часу необхідного для розробки і введення препарату на ринок.[31] Крім того, препарати, які вважаються неефективними для більшої частини населення, можуть отримати схвалення FDA завдяки персональним геномам, використаним для оцінки ефективності та потреби в цьому конкретному препараті чи терапії, навіть якщо вони знадобляться лише невеликому відсотку населення. [32] [33]

Лікарі часто використовують стратегію "проб і помилок", поки не знайдуть найефективніше лікування. [32] Персоналізована медицина дозволяє передбачити ефективність лікування на основі геному конкретної людини. [10] Такий підхід також є більш економічно ефективним і вигідним.[32] Наприклад, тамоксифен раніше був препаратом, який призначали жінкам з ER+ раком молочної залози, але у 65% осіб розвивалась резистентність. Після досліджень Девіда Флокхарта, було виявлено, що жінки з мутацією в гені CYP2D6, не здатні ефективно розщеплювати Тамоксифен, що робить його неефективним. [34]

Ще однією сферою активних досліджень є ефективна доставка персоналізованих ліків до хворих ділянок тіла.[35] Наприклад, дослідники намагаються сконструювати наноносії, які можуть точно націлюватися на конкретне місце в організмі, використовуючи зображення в реальному часі та аналізуючи фармакодинаміку ліків.[36] Досліджується кілька потенційних наноносіїв: наночастинки оксиду заліза, квантові точки, вуглецеві нанотрубки, наночастинки золота та наночастинки кремнезему. [37] Зміна хімічного складу поверхні дозволяє завантажувати ці наночастинки ліками, а також уникати імунної відповіді організму, що робить можливою тераностику на основі наночастинок. [35] [37] Стратегії націлювання наноносіїв відрізняються залежно від захворювання. Наприклад, якщо в лікуванні раку загальним підходом є ідентифікація біомаркера, що експресується на поверхні ракових клітин, і завантаження пов’язаного з ним націлюючого вектора на наноносій для досягнення розпізнавання та зв’язування; масштаб розміру наноносіїв також буде розроблено для досягнення ефекту підвищеної проникності та утримування (EPR) при націлюванні на пухлину. [37] Якщо хвороба локалізована в конкретному органі, такому як нирка, поверхня наноносіїв може бути покрита певним лігандом, який зв’язується з рецепторами всередині цього органу, щоб досягти доставки ліків до органу та уникнути неспецифічного поглинання. [38] Система доставки ліків на основі наночастинок має великий потенціал і прогрес у цій галузі ще попереду, поки що наноносії все ще досліджуються та модифікуються відповідно до клінічних стандартів. [37] [36]

Респіраторна протеомікаРедагувати

 
Підготовка зразка протеоміки на носії зразка для аналізу мас-спектрометрією .

Хронічні легеневі захворювання (наприклад, астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, ідіопатичний легеневий фіброз, та інші) і рак легенів негативно впливають на значну частину населення. Ці стани дуже неоднорідні і вимагають ранньої діагностики, але початкові симптоми неспецифічні, тому клінічний діагноз часто встановлюється пізно. За останні роки респіраторна протеоміка досягла значного прогресу в розробці персоналізованої медицини. Наприклад, у дослідженні, проведеному Lazzari et al. у 2012 році підхід, заснований на протеоміці, суттєво покращив ідентифікацію багатьох біомаркерів раку легенів, які можна використовувати для адаптації індивідуального лікування для окремих пацієнтів.[39] Протягом останніх кількох років у персоналізованій медицині почали використовувати протеоміку для аналізу серії експресій білка замість одного біомаркера.[40] Білки контролюють біологічну діяльність організму, включаючи здоров’я та хвороби, тому протеоміка допомагає в ранній діагностиці. У випадку респіраторного захворювання протеоміка аналізує кілька біологічних зразків, включаючи сироватку, клітини крові, рідини бронхоальвеолярного лаважу (BAL), рідини назального лаважу (NLF), мокротиння тощо. Ідентифікація та кількісна оцінка повної експресії білка з цих біологічних зразків проводяться за допомогою мас-спектрометрії та передових аналітичних методів. [41]

Геноміка ракуРедагувати

Протягом останніх десятиліть дослідження раку допомогли вивчити генетичну різноманітність типів раку, які проявляються однаково в традиційній патології. Зростає усвідомлення гетерогенності пухлини або генетичної різноманітності в одній пухлині.

«Персоналізована онкогеноміка» — це застосування персоналізованої медицини до геноміки раку. Онкогеноміка є однією з найперспективніших галузей геноміки, особливо через її значення для медикаментозної терапії. Приклади цього:

  • Трастузумаб (торговельні назви Herclon, Herceptin) — препарат із моноклональними антитілами, який впливає на рецептор HER2/neu . Його основне використання - лікування деяких видів раку молочної залози. Цей препарат використовується лише в тому випадку, якщо рак пацієнта тестується на надмірну експресію рецептора HER2/neu. Два тести на типування тканин використовуються для перевірки пацієнтів на можливу користь від лікування Герцептином. Тканинні тести включають імуногістохімію (IHC) і флуоресцентну гібридизацію in situ (FISH) [42] . Лише пацієнти з Her2+ отримуватимуть терапію Герцептином (трастузумаб) [43]
  • Інгібітори тирозинкінази, такі як іматиніб (продається як Gleevec), були розроблені для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), у якому злитий ген BCR-ABL (продукт реципрокної транслокації між хромосомою 9 і хромосомою 22) присутній у >95 % випадків і створює гіперактивовану білкову сигналізацію, керовану abl. Ці ліки спеціально пригнічують білок тирозинкінази Еблесона (ABL) і, таким чином, є яскравим прикладом « раціонального дизайну ліків », заснованого на знанні патофізіології захворювання. [44]
  • Звіт FoundationOne CDx, підготовлений Foundation Medicine, який вивчає гени в біопсії пухлини окремих пацієнтів і рекомендує конкретні ліки
  • Високий мутаційний тягар свідчить про відповідь на імунотерапію, а також специфічні моделі мутацій пов’язані з попереднім впливом цитотоксичних препаратів проти раку. [45]

ТераностикаРедагувати

Тераностика — це персоналізований підхід до лікування раку. Слово «тераностика» походить від поєднання слів «терапія» і «діагностика». Одним із перших прикладів є використання радіоактивного йоду для лікування хворих на рак щитовидної залози. Інші приклади включають радіоактивно мічені анти-CD20 антитіла (наприклад, Bexxar ) для лікування лімфоми, Radium-223 для лікування метастазів у кістки, Lutetium-177 DOTATATE для лікування нейроендокринних пухлин і Lutetium-177 PSMA для лікування раку простати. Найбільш часто використовуваним реагентом є фтордезоксиглюкоза з використанням ізотопу фтор-18 [46]

Скринінг населенняРедагувати

Завдяки використанню технологій геноміки ( мікроматриці ), протеоміки (матриця тканин) і візуалізації ( фМРТ, мікро-КТ ) можна легко отримати інформацію про пацієнтів на молекулярному рівні. По суті, популяційний геномний скринінг можна використовувати для виявлення людей із групою ризику захворювання, що може допомогти в профілактичних зусиллях. [47]

Генетичні дані можна використовувати для побудови полігенних балів, які оцінюють такі ознаки, як ризик захворювання, шляхом підсумовування передбачуваних ефектів окремих варіантів, виявлених за допомогою GWAS. Вони використовувалися для багатьох захворювань, таких як рак, діабет та ішемічна хвороба серця. [48] [49] Багато генетичних варіантів пов’язані з походженням, і залишається проблемою як створити точні оцінки, так і відокремити біологічно значущі варіанти від тих, які випадково пов’язані. Оцінки, отримані на основі однієї сукупності, зазвичай погано переносяться на інші, тому потрібні складні методи та більш різноманітні й глобальні дані. [50] [51] Більшість досліджень використовували дані тих, хто має європейське походження, що призвело до закликів до більш справедливих методів геноміки, щоб зменшити розбіжності у здоров’ї. [52] Крім того, хоча полігенні оцінки мають певну прогностичну точність, їх інтерпретації обмежуються оцінкою індивідуального процентилю, а для клінічного використання необхідні трансляційні дослідження . [53]

ВикликиРедагувати

Оскільки персоналізована медицина практикується все ширше, виникає низка проблем. Нинішні підходи до прав інтелектуальної власності, політики відшкодування, конфіденційності пацієнтів, упередженості та конфіденційності даних, а також регуляторного нагляду необхідно буде переглянути та реструктурувати, щоб відповідати змінам, які персоналізована медицина принесе в охорону здоров’я. [54] Наприклад, опитування, проведене у Великій Британії, показало, що 63% дорослих у Великій Британії не влаштовують використання їхніх особистих даних для використання ШІ в медичній сфері. [55] Крім того, аналіз отриманих діагностичних даних є недавнім викликом персоналізованої медицини та її впровадження. [21] Наприклад, генетичні дані, отримані в результаті секвенування наступного покоління, перед аналізом потребують інтенсивної комп’ютерної обробки даних . [56] У майбутньому знадобляться відповідні інструменти для прискорення впровадження персоналізованої медицини в інші галузі медицини, що потребує міждисциплінарної співпраці експертів із конкретних галузей досліджень, таких як медицина, клінічна онкологія, біологія та штучний інтелект .

Регуляторний наглядРедагувати

FDA вже почало виступати з ініціативами щодо інтеграції персоналізованої медицини в свою регуляторну політику. Звіт FDA у жовтні 2013 року під назвою « Прокладаючи шлях до персоналізованої медицини: роль FDA у новій епосі розробки медичних продуктів », у якому вони окреслили кроки, які вони мають зробити, щоб інтегрувати генетичну інформацію та інформацію про біомаркери для клінічного використання та розробки ліків. . [31] Вони визначили, що їм доведеться розробити спеціальні нормативні наукові стандарти, методи дослідження, довідкові матеріали та інші інструменти, щоб включити персоналізовану медицину в свою поточну нормативну практику. Наприклад, вони працюють над «геномною довідковою бібліотекою» для регулюючих органів, щоб порівнювати та перевіряти валідність різних платформ секвенування з метою підтримки надійності. [31] Основним викликом для тих, хто регулює персоналізовану медицину, є спосіб продемонструвати її ефективність порівняно з поточним стандартом медичної допомоги. Нову технологію необхідно оцінити як на клінічну, так і на економічну ефективність, і в поточному стані регуляторні органи не мають стандартизованого методу. [57]

Право інтелектуальної власностіРедагувати

Як і будь-які інновації в медицині, на інвестиції та інтерес до персоналізованої медицини впливають права інтелектуальної власності. [54] Було багато суперечок щодо патентного захисту діагностичних засобів, генів і біомаркерів. У червні 2013 року Верховний суд США постановив, що природні гени не можуть бути запатентовані, тоді як «синтетичну ДНК», яка була відредагована або створена штучно, все ще можна запатентувати. Патентне відомство зараз розглядає низку питань, пов’язаних із патентним законодавством для персоналізованої медицини, наприклад, чи можуть «підтверджуючі» вторинні генетичні тести після первинного діагнозу мати повний імунітет від патентного законодавства. Ті, хто виступає проти патентів, стверджують, що патенти на послідовності ДНК є перешкодою для поточних досліджень, у той час як прихильники вказують на звільнення від досліджень і наголошують, що патенти необхідні для залучення та захисту фінансових інвестицій, необхідних для комерційних досліджень, а також розвитку та просування пропонованих послуг. [58]

Політика відшкодуванняРедагувати

Політику відшкодування необхідно буде переглянути, щоб відповідати змінам, які персоналізована медицина принесе в систему охорони здоров’я. Деякі з факторів, які слід враховувати, це рівень ефективності різноманітних генетичних тестів у загальній популяції, економічна ефективність по відношенню до переваг, як мати справу з платіжними системами для надзвичайно рідкісних захворювань і як переосмислити концепцію страхування «спільного ризик», щоб включити ефект новішої концепції «індивідуальних факторів ризику». [54] У дослідженні « Перешкоди для використання персоналізованої медицини при раку молочної залози » використовувалися два різні діагностичні тести: BRAC Analysis і Oncotype DX. Ці тести тривають понад десять днів, що призводить до невдачі та затримок у лікуванні. Пацієнти не отримують відшкодування за ці затримки, що призводить до непризначення тестів. Зрештою, це призводить до того, що пацієнти змушені платити за лікування зі своєї кишені, оскільки страхові компанії не хочуть брати на себе пов’язані з цим ризики. [59]

КонфіденційністьРедагувати

Мабуть, найбільш критичною проблемою комерціалізації персоналізованої медицини є захист пацієнтів. Однією з найбільших проблем є страх і потенційні наслідки для пацієнтів, які після генетичного тестування схильні або не реагують на певні види лікування. Це включає психологічний вплив на пацієнтів через результати генетичного тестування. Іншим питанням є право членів сім’ї, які не дають прямої згоди, враховуючи, що генетична схильність і ризики є спадковими. Слід також враховувати наслідки для певних етнічних груп і наявність загального алеля. [54]

Крім того, ми можемо посилатися на питання конфіденційності на всіх рівнях персоналізованої медицини від відкриття до лікування. Одним із провідних питань є згода пацієнтів на використання їхньої інформації в алгоритмах генетичного тестування, насамперед у алгоритмах ШІ. Згода установи, яка надає дані для використання, також має важливе значення. [55] У 2008 році було прийнято Закон про недискримінацію генетичної інформації (GINA), щоб мінімізувати страх пацієнтів, які беруть участь у генетичних дослідженнях, гарантуючи, що їхня генетична інформація не буде використана роботодавцями чи страховими компаніями. [54] 19 лютого 2015 року FDA випустило прес-реліз під назвою: «FDA дозволяє продавати перший тест на генетичне носійство для синдрому Блума безпосередньо споживачеві [3] .

Упередженість алгоритмівРедагувати

Упередженість алгоритмів аналізу баз даних також відіграють важливу роль у персоналізованій медицині. Важливо переконатися, що зразок тестованих генів походить від різних популяцій. Це робиться для того, щоб у зразках не виявлялися ті самі людські упередження, які ми використовуємо під час прийняття рішень. [60]

Отже, якщо розроблені алгоритми для персоналізованої медицини є упередженими, то результат алгоритму також буде упередженим через відсутність генетичного тестування в певних популяціях. [61] Наприклад, результати Фремінгемського дослідження серця призвели до необ’єктивних результатів прогнозування ризику серцево-судинних захворювань. Це пояснюється тим, що зразок тестували лише на білих людях, а при застосуванні до небілого населення результати були упередженими з переоцінкою та недооцінкою ризиків серцево-судинних захворювань. [62]

РеалізаціяРедагувати

Перш ніж запровадити персоналізовану медицину, необхідно вирішити кілька проблем. Дуже мало геному людини було проаналізовано, і навіть якби медичні працівники мали доступ до повної генетичної інформації пацієнта, дуже мало її можна було б ефективно використати для лікування. [63] Проблеми також виникають під час обробки таких великих обсягів генетичних даних. Навіть за низького рівня помилок 1 на 100 кілобаз обробка геному людини може мати приблизно 30 000 помилок. [64] Така кількість помилок, особливо при спробі ідентифікації конкретних маркерів, може ускладнити відкриття та перевірку. Існують методи подолання цього, але вони обчислювальні та дорогі. Існують також проблеми з точки зору ефективності, оскільки після обробки геному необхідно проаналізувати функцію варіацій між геномами за допомогою загальногеномних досліджень. Хоча вплив SNP, виявлених у таких дослідженнях, можна передбачити, потрібно зробити більше, щоб контролювати величезну кількість варіацій, які можуть виникнути через розмір досліджуваного геному. [64] Щоб ефективно рухатися вперед у цій галузі, необхідно вжити заходів, щоб переконатися, що дані, що аналізуються, є якісними, і має бути прийнято ширше бачення з точки зору аналізу кількох SNP для фенотипу. Найактуальнішим питанням впровадження персоналізованої медицини є застосування результатів генетичного картування для покращення системи охорони здоров’я. Це пов’язано не лише з інфраструктурою та технологіями, необхідними для централізованої бази даних геномів, але й тому, що лікарі, які мали б доступ до цих інструментів, ймовірно, не змогли б повністю ними скористатися. [64] Для того, щоб по-справжньому запровадити персоналізовану систему охорони здоров’я, необхідно провести наскрізні зміни.

Копенгагенський інститут досліджень майбутнього та компанія Roche створили FutureProofing Healthcare [65], яка розробляє персоналізований індекс здоров’я, оцінюючи ефективність різних країн за 27 різними індикаторами персоналізованого здоров’я за чотирма категоріями під назвою «Життєві показники». Вони провели конференції в багатьох країнах, щоб перевірити свої висновки. [66] [67]

Питання про те, хто отримує вигоду від геноміки, що фінансується державою, є важливим питанням охорони здоров’я, і необхідно звернути увагу на те, щоб впровадження геномної медицини не посилювало проблеми соціальної справедливості. [68]

Досягнення персоналізованої медицини створять більш уніфікований підхід до лікування, специфічний для людини та її геному. Персоналізована медицина може забезпечити кращу діагностику з раннім втручанням, ефективнішу розробку ліків і більш цілеспрямовану терапію

Дивіться такожРедагувати

Список літературиРедагувати

  1. Yau, Tung On (October 2019). Precision treatment in colorectal cancer: Now and the future. JGH Open 3 (5): 361–369. PMC 6788378. PMID 31633039. doi:10.1002/jgh3.12153. 
  2. Suffering, meaning, and healing: challenges of contemporary medicine. Annals of Family Medicine 7 (2): 170–5. 1 March 2009. PMC 2653974. PMID 19273873. doi:10.1370/afm.943.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  3. а б Personalized Medicine 101. Personalized Medicine Coalition. Процитовано 26 квітня 2014. 
  4. https://web.archive.org/web/20161027013007/http://www.acmedsci.ac.uk/download.php?f=file&i=32644. Архів оригіналу|archiveurl= вимагає |url= (довідка) за 27 жовтня 2016.  Пропущений або порожній |title= (довідка)
  5. The Case for Personalized Medicine. Personalized Medicine Coalition. 2014. Процитовано 6 January 2016. 
  6. Stratified, personalised, or precision medicine. British Medical Journal. 15 жовтня 2012. Процитовано 6 January 2016.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  7. Many names for one concept or many concepts in one name?. PHG Foundation. Архів оригіналу за 9 листопада 2016. Процитовано 6 January 2015. 
  8. Changing medicine with 3-D bioprinting, where organs can be synthesized by technology. Los Angeles Times. 23 лютого 2015. 
  9. Tailored Clinical Molecular Test Interpretation. N-of-One. Архів оригіналу за 9 березня 2015. Процитовано 5 березня 2015. 
  10. а б в г Exploring Personal Genomics. Oxford: Oxford University Press. 2014. 
  11. Personalized Medicine 101: The Science. Personalized Medicine Coalition. Процитовано 26 квітня 2014. 
  12. Personalized medicine and human genetic diversity. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 4 (9): a008581. July 2014. PMC 4143101. PMID 25059740. doi:10.1101/cshperspect.a008581.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  13. Molecular pathological epidemiology of epigenetics: emerging integrative science to analyze environment, host, and disease. Modern Pathology 26 (4): 465–84. April 2013. PMC 3637979. PMID 23307060. doi:10.1038/modpathol.2012.214.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  14. Ogino, Shuji; Fuchs, Charles S; Giovannucci, Edward (July 2012). How many molecular subtypes? Implications of the unique tumor principle in personalized medicine. Expert Review of Molecular Diagnostics 12 (6): 621–628. PMC 3492839. PMID 22845482. doi:10.1586/erm.12.46. 
  15. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science 308 (5720): 419–21. April 2005. Bibcode:2005Sci...308..419H. PMID 15761120. doi:10.1126/science.1110359.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  16. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. Процитовано 28 червня 2015. 
  17. Mesko, Bertalan (2017). Expert Review of Precision Medicine and Drug Development. Journal Expert Review of Precision Medicine and Drug Development 2 (5): 239–241. doi:10.1080/23808993.2017.1380516.  Проігноровано невідомий параметр |name-list-style= (довідка)
  18. Ray, Amit (20 травня 2018). Artificial Intelligence and Blockchain for Precision Medicine. Inner Light Publishers. Процитовано 21 травня 2018. 
  19. Beacher, Felix D.; Mujica-Parodi, Lilianne R.; Gupta, Shreyash; Ancora, Leonardo A. (5 May 2021). Machine Learning Predicts Outcomes of Phase III Clinical Trials for Prostate Cancer. Algorithms 14 (5): 147. doi:10.3390/a14050147. 
  20. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet 375 (9725): 1525–35. May 2010. PMC 2937184. PMID 20435227. doi:10.1016/s0140-6736(10)60452-7.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  21. а б Developing genomic knowledge bases and databases to support clinical management: current perspectives. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 7: 275–83. 2014. PMC 4175027. PMID 25276091. doi:10.2147/PGPM.S49904.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  22. The precision medicine initiative: a new national effort. JAMA 313 (21): 2119–20. June 2015. PMID 25928209. doi:10.1001/jama.2015.3595.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  23. Towards precision medicine. Nature Reviews. Genetics 17 (9): 507–22. August 2016. PMID 27528417. doi:10.1038/nrg.2016.86.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  24. Splinter, Kimberly; Adams, David R.; Bacino, Carlos A.; Bellen, Hugo J.; Bernstein, Jonathan A.; Cheatle-Jarvela, Alys M.; Eng, Christine M.; Esteves, Cecilia та ін. (29 листопада 2018). Effect of Genetic Diagnosis on Patients with Previously Undiagnosed Disease. New England Journal of Medicine 379 (22): 2131–2139. PMC 6481166. PMID 30304647. doi:10.1056/NEJMoa1714458. 
  25. Research Portfolio Online Reporting Tools: Human Genome Project. National Institutes of Health (NIH). Архів оригіналу за 25 вересня 2019. Процитовано 28 квітня 2014. 
  26. Genetics Home Reference: What is pharmacogenomics?. National Institutes of Health (NIH). Процитовано 28 квітня 2014. 
  27. а б Personalized medicine: elusive dream or imminent reality?. Clinical Pharmacology and Therapeutics 81 (6): 807–16. June 2007. PMID 17505496. doi:10.1038/sj.clpt.6100204.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  28. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the enantiomers of warfarin in man. Clinical Pharmacology and Therapeutics 15 (4): 424–30. April 1974. PMID 4821443. doi:10.1002/cpt1974154424.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  29. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. The New England Journal of Medicine 352 (22): 2285–93. June 2005. PMID 15930419. doi:10.1056/NEJMoa044503.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  30. Fact Sheet: BRCA1 and BRCA2: Cancer and Genetic Testing. National Cancer Institute (NCI). Процитовано 28 квітня 2014. 
  31. а б в Paving the Way for Personalized Medicine: FDA's Role in a New Era of Medical Product Development. U.S. Food and Drug Administration (FDA). October 2013. Архів оригіналу за 23 січня 2014. Процитовано 28 квітня 2014. 
  32. а б в Personalized Medicine 101: The Promise. Personalized Medicine Coalition. Процитовано 26 квітня 2014. 
  33. The path to personalized medicine. The New England Journal of Medicine 363 (4): 301–4. July 2010. PMID 20551152. doi:10.1056/nejmp1006304.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  34. Breast cancer in the personal genomics era. Current Genomics 11 (3): 146–61. May 2010. PMC 2878980. PMID 21037853. doi:10.2174/138920210791110951.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  35. а б Grand Challenges - Engineer Better Medicines. www.engineeringchallenges.org. Процитовано 3 серпня 2020. 
  36. а б Personalized Medicine and Customized Drug Delivery Systems: The New Trend of Drug Delivery and Disease Management. International Journal of Pharmaceutical Compounding 22 (2): 108–121. March 2018. PMID 29877858.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  37. а б в г Nanoparticle-based theranostic agents. Advanced Drug Delivery Reviews. Personalized Medicine (Academic Press) 62 (11): 1064–79. August 2010. PMC 2988080. PMID 20691229. doi:10.1016/j.addr.2010.07.009.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  38. Design and in vivo characterization of kidney-targeting multimodal micelles for renal drug delivery. Nano Research 11 (10): 5584–5595. 1 жовтня 2018. doi:10.1007/s12274-018-2100-2.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  39. Changes in plasma mass-spectral profile in course of treatment of non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Journal of Thoracic Oncology 7 (1): 40–8. January 2012. PMID 21964534. doi:10.1097/JTO.0b013e3182307f17.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  40. Role of respiratory proteomics in precision medicine. Precision Medicine for Investigators, Practitioners and Providers. Academic Press. 2020. с. 255–261. ISBN 978-0-12-819178-1. doi:10.1016/B978-0-12-819178-1.00024-1. 
  41. Recent mass spectrometry-based proteomics for biomarker discovery in lung cancer, COPD, and asthma. Expert Review of Proteomics 14 (4): 373–386. April 2017. PMID 28271730. doi:10.1080/14789450.2017.1304215.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  42. HER2/neu Status is an Important Biomarker in Guiding Personalized HER2/neu Therapy. Connection 9: 25–27. 2006. Архів оригіналу за 4 березня 2016. Процитовано 21 листопада 2022.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  43. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. Journal of Clinical Oncology 25 (23): 3525–33. August 2007. PMID 17687157. doi:10.1200/JCO.2007.11.0106.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  44. Rational approaches to the design of therapeutics targeting molecular markers: the case of chronic myelogenous leukemia. Annals of the New York Academy of Sciences 1028 (1): 423–31. December 2004. Bibcode:2004NYASA1028..423S. PMID 15650267. doi:10.1196/annals.1322.050.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  45. Pan-cancer analysis of advanced patient tumours reveals interactions between therapy and genomic landscapes. Nature Cancer 1 (4): 452–468. 2020. PMID 35121966. doi:10.1038/s43018-020-0050-6.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  46. Chapter 11. Positron Emission Tomography (PET) Driven Theranostics. Metal Ions in Bio-Imaging Techniques. Springer. 2021. с. 315–346. doi:10.1515/9783110685701-017. 
  47. Early Lessons from the Implementation of Genomic Medicine Programs. Annual Review of Genomics and Human Genetics 20 (1): 389–411. August 2019. PMID 30811224. doi:10.1146/annurev-genom-083118-014924.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  48. Genome-wide Modeling of Polygenic Risk Score in Colorectal Cancer Risk. Am J Hum Genet 107 (3): 432–444. September 2020. PMC 7477007. PMID 32758450. doi:10.1016/j.ajhg.2020.07.006.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  49. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 50 (9): 1219–1224. September 2018. PMC 6128408. PMID 30104762. doi:10.1038/s41588-018-0183-z.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  50. Ancestry deconvolution and partial polygenic score can improve susceptibility predictions in recently admixed individuals. Nat Commun 11 (1): 1628. April 2020. Bibcode:2020NatCo..11.1628M. PMC 7118071. PMID 32242022. doi:10.1038/s41467-020-15464-w.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  51. Theoretical and empirical quantification of the accuracy of polygenic scores in ancestry divergent populations. Nat Commun 11 (1): 3865. July 2020. Bibcode:2020NatCo..11.3865W. PMC 7395791. PMID 32737319. doi:10.1038/s41467-020-17719-y.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  52. Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities. Nat Genet 51 (4): 584–591. April 2019. PMC 6563838. PMID 30926966. doi:10.1038/s41588-019-0379-x.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  53. Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments. Genome Med 12 (1): 44. May 2020. PMC 7236300. PMID 32423490. doi:10.1186/s13073-020-00742-5.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  54. а б в г д Personalized Medicine 101: The Challenges. Personalized Medicine Coalition. Процитовано 26 квітня 2014. 
  55. а б Machine learning in medicine: Addressing ethical challenges. PLOS Medicine 15 (11): e1002689. November 2018. PMC 6219763. PMID 30399149. doi:10.1371/journal.pmed.1002689.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  56. Analyze Genomes: Motivation. Hasso Plattner Institute. 27 червня 2013. Процитовано 20 липня 2014. 
  57. Regulation, reimbursement, and the long road of implementation of personalized medicine--a perspective from the United States. Value in Health 16 (6 Suppl): S27–31. September 2013. PMID 24034309. doi:10.1016/j.jval.2013.06.009.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  58. Помилка цитування: Неправильний виклик тегу <ref>: для виносок під назвою eighteen не вказано текст
  59. Barriers to the use of personalized medicine in breast cancer. Journal of Oncology Practice 8 (4): e24–31. July 2012. PMC 3396824. PMID 23180995. doi:10.1200/jop.2011.000448.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  60. Implementing Machine Learning in Health Care - Addressing Ethical Challenges. The New England Journal of Medicine 378 (11): 981–983. March 2018. PMC 5962261. PMID 29539284. doi:10.1056/NEJMp1714229.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  61. Targeted Supplemental Data Collection - Addressing the Quality-Measurement Conundrum. The New England Journal of Medicine 378 (11): 979–981. March 2018. PMID 29539286. doi:10.1056/NEJMp1713834.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  62. Race/Ethnic Differences in the Associations of the Framingham Risk Factors with Carotid IMT and Cardiovascular Events. PLOS ONE 10 (7): e0132321. 2 July 2015. Bibcode:2015PLoSO..1032321G. PMC 4489855. PMID 26134404. doi:10.1371/journal.pone.0132321.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  63. The promise and reality of personal genomics. Genome Biology 10 (9): 237. 2009. PMC 2768970. PMID 19723346. doi:10.1186/gb-2009-10-9-237.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  64. а б в Bioinformatics challenges for personalized medicine. Bioinformatics 27 (13): 1741–8. July 2011. PMC 3117361. PMID 21596790. doi:10.1093/bioinformatics/btr295.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  65. Personalised and precise healthcare means a better quality of life for patients. future proofing healthcare. Процитовано 17 листопада 2022. 
  66. Building long term sustainable and personalised healthcare systems. Economist. 28 січня 2021. Процитовано 17 листопада 2022. 
  67. Ireland performs poorly on international index of personalised healthcare. Irish Medical Times. 9 September 2021. Процитовано 17 листопада 2022. 
  68. Belcher, Andrea; Mangelsdorf, Marie; McDonald, Fiona; Curtis, Caitlin; Waddell, Nicola; Hussey, Karen (June 2019). What does Australia's investment in genomics mean for public health?. Australian and New Zealand Journal of Public Health 43 (3): 204–206. PMID 30830712. doi:10.1111/1753-6405.12887.