Гіпокальцин
Гіпокальцин, HPCA (англ. Hippocalcin) – білок, який кодується геном HPCA, розташованим у людини на короткому плечі 1-ї хромосоми. [4] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 193 амінокислот, а молекулярна маса — 22 427[5].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MGKQNSKLRP | EMLQDLRENT | EFSELELQEW | YKGFLKDCPT | GILNVDEFKK | ||||
| IYANFFPYGD | ASKFAEHVFR | TFDTNSDGTI | DFREFIIALS | VTSRGRLEQK | ||||
| LMWAFSMYDL | DGNGYISREE | MLEIVQAIYK | MVSSVMKMPE | DESTPEKRTE | ||||
| KIFRQMDTNN | DGKLSLEEFI | RGAKSDPSIV | RLLQCDPSSA | SQF |
Гіпокальцин належить до великої родини нейронних кальцієвих сенсорів. Білок має сайти для зв'язування з іонами кальцію. Він переважно експресується в нейронах гіпокампу (звідки й назва), зокрема в аксонах та дендритах. Молекула гіпокальцину має гідрофобний N-міристоїловий домен, який при зв'язуванні іону кальцію переміщується на її поверхню. Цей домен вбудовується в клітинну мембрану, дозволяючи білку переходити з цитоплазми до мембрани. Мембранна форма, ймовірно, впливає на регуляцію передачі сигналу через синапси як у пресинаптичному нейроні, так і в постсинаптичному.[6]
Структура гену ред.
Ген людського гіпокальцину містить три екзони та два інтрони і займає приблизно 7 кб. Перший екзон кодує N-кінець білка та перші два домени EF-мотиву, що зв’язують кальцій. Третій домен кодується регіоном, що знаходиться між другим та третім екзонами. Третій екзон містить стоп кодон TAG та сайт поліаденілювання AATAAA на відстані 762 bp від TAG. У межах 3’-фланкуючої послідовності не було виявлено інших канонічних сигналів поліаденілювання. У межах 5’-фланкуючої послідовності не було виявлено канонічних послідовностей «ТАТА» або «СААТ». Дуже консервативною є послідовність у межах від -2.4 до -2.5 кб з 5’-кінця, вона має високий вміст GC та два потенціальні місця зв’язування з транскрипційними факторами AP-2, Sp1 та PEBP2. Також наявні 2 консенсусні послідовністі Е-бокс та недалеко від них консенсусна послідовність N-бокс. Ген гіпокальцину представлений лише однією копією в геномі. [7]
Експресія ред.
Найвищі рівні експрсії спостерігоються у гіпокампі. Крім того гіпокальцин експресується і в інших відділах мозку: неокортексі, хвостатому ядрі, клауструмі, нюховому горбику, нюховій цибулині, передньому нюховому ядрі. [8] [9]
Функції ред.
Такі NCS-білки як гіпокальцин не володіють власною ферментативною активністю, але реалізують свої Са (2+)-залежні функції через взаємодію з іншими білками. У випадку гіпокальцину ці взаємодії ще повністю не дослідженні. Тим не менш є докази, що гіпокальцин може грати роль у: модуляції цНК сигналінгу в нюховому епітелії, тривалої депресії в гіпокампі, створенні повільної слідової гіперполяризації (важливої для контролю збудливісті нейронів), регуляції генної транскрипції і розвитку нейронних відростків. Найбільш широко гіппокальцин був вивчений відносно його ролі в синаптичній пластичнасті у гіпокампі, де він можливо бере участь у формуванні пам'яті. Дійсно, HPCA-нокаутні миші демонструють порушення у тестах на просторову та асоціативну пам'ять за відсутності будь-яких інших очевидних структурних відхилень у мозку.
Патофізіологія ред.
Наявні свідчення того, що біаллельні мутації в HPCA можуть бути причиною розвитку аутосомно-рецесивної первинної дистонії, хвороби, що характеризується порушеннями рухової активності та неконтрольованими м’язовими скороченнями. Було описано декілька мутацій, що призводять до даної патології. Одна з них призводить до заміщення негативно зарядженого залишку амінокислоти на позитивно заряджений в другому EF-hand домені. Амінокислота в цьому положенні демонструє абсолютну міжвидову консервативність, так як вона бере участь у зв’язуванні з іонами кальцію. Припускають, що біалельна мутація у цьому положенні послаблює або навіть запобігає координації іонів кальцію другим EF-hand доменом, що зменшує вирогідність конформаційної зміни гіпокальцину у відповідь на зміни концентрації іонів кальцію і, як наслідок, порушує кальцієвий сигналінг у смугастому тілі, області мозку, тісно пов'язаної з порушеннями руху, такими як дистонія. Також була знайдена друга міссенс мутація у другому екзоні HPCA у висококонсервативному положенні. Хоча ця амінокислота не є обов'язковою для координації іонів кальцію, вона також знаходиться у другому EF-hand домені. Ще одним варіантом була міссенс мутація у консервативному положенні на кінці четвертого екзону, який кодує C-кінець білку. Ця мутація не розташована в EF-домені, а також механізм, за допомогою якого вона може порушити функцію гіпокальцину є менш очевидним. Однак є припущення, що C-кінцеві ділянки інших NCS білків можуть брати участь у точному налаштуванні своєї відповіді або визначенні цільової специфіки. Було показано, що нокаут HPCA може інгібувати потенціал-залежні кальцієві канали або, альтернативно, змінити механізм підтримки мембранного потенціалу і тим самим впливати на клітинну деполяризацію мембрани [10] .
Джерела ред.
- ↑ Захворювання, генетично пов'язані з HPCA переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
- ↑ Human PubMed Reference:.
- ↑ Mouse PubMed Reference:.
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:5144 (англ.) . Архів оригіналу за 4 вересня 2017. Процитовано 25 серпня 2017.
- ↑ UniProt, P84074 (англ.) . Архів оригіналу за 4 вересня 2017. Процитовано 25 серпня 2017.
- ↑ Markova, Olga; Fitzgerald, Daniel; Stepanyuk, Andrey; Dovgan, Alexandr; Cherkas, Volodymyr; Tepikin, Alexei; Burgoyne, Robert D.; Belan, Pavel (2008). Hippocalcin signaling via site-specific translocation in hippocampal neurons. Neuroscience Letters. 442 (2): 152—157. doi:10.1016/j.neulet.2008.06.089. ISSN 0304-3940.
- ↑ 2. Masaki, T., Sakai, E., Furuta, Y., Kobayashi, M., & Takamatsu, K. (1998). Genomic structure and chromosomal mapping of the human and mouse hippocalcin genes. Gene, 225(1), 117-124.
- ↑ 3. Grant, A. L., Jones, A., Thomas, K. L., & Wisden, W. (1996). Characterization of the rat hippocalcin gene: the 5′ flanking region directs expression to the hippocampus. Neuroscience, 75(4), 1099-1115
- ↑ 4. Paterlini, M., Revilla, V., Grant, A. L., & Wisden, W. (2000). Expression of the neuronal calcium sensor protein family in the rat brain. Neuroscience, 99(2), 205-216.
- ↑ 5. Charlesworth, G., Angelova, P. R., Bartolomé-Robledo, F., Ryten, M., Trabzuni, D., Stamelou, M., ... & Wood, N. W. (2015). Mutations in HPCA cause autosomal-recessive primary isolated dystonia. The American Journal of Human Genetics, 96(4), 657-665.
Література ред.
- Takamatsu K., Kobayashi M., Saitoh S., Fujishiro M., Noguchi T. (1994). Molecular cloning of human hippocalcin cDNA and chromosomal mapping of its gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 200: 606—611. PMID 8166736 DOI:10.1006/bbrc.1994.1491
- Masaki T., Sakai E., Furuta Y., Kobayashi M., Takamatsu K. (1998). Genomic structure and chromosomal mapping of the human and mouse hippocalcin genes. Gene. 225: 117—124. PMID 9931466 DOI:10.1016/S0378-1119(98)00526-5
- The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
Примітки ред.
Див. також ред.
|
Це незавершена стаття про білки. Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її. |