Гемолітико-уремічний синдром

Гемолітико-уремічний синдром (англ. hemolytic–uremic syndrome, абревіатура ГУС) — група уражень, яка характеризується зниженням рівня еритроцитів — анемія з гемолітичним компонентом; гострою нирковою недостатністю з виникненням уремії та низьким рівнем тромбоцитів. Початкові клінічні прояви зазвичай включають криваву діарею, гарячку, блювання та слабкість.

Гемолітико-уремічний синдром
Шистоцити в крові при гемолітико-уремічному синдромі
Спеціальність	гематологія
Препарати	екулізумаб
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11	3A21.2
OMIM	235400
DiseasesDB	13052
MeSH	D006463
Hemolytic-uremic syndrome у Вікісховищі

Синдром є найпоширенішою причиною гострого ураження нирок у дітей і все частіше відбувається у дорослих. Діти хворіють частіше, але більшість їх одужують без постійної подальшої шкоди здоров'ю, хоча у деяких дітей можуть виникнути серйозні та іноді небезпечні для життя ускладнення, при яких виникають поширене запалення та множинні тромби у малих кровоносних судинах, стан, відомий як тромботична мікроангіопатія.

Гемолітико-уремічний синдром — це перш за все клінічний діагноз, підтверджений лабораторними дослідженнями, які свідчать про мікроангіопатичну гемолітичну анемію.

Історія досліджень

Швейцарський педіатр і гематолог Конрад фон Гассер і його колеги вперше описали гемолітико-уремічний синдром у 1955 році. У 1983 році Кармалі та його колеги повідомили про виявлення токсину, який виробляється деякими штамами кишкової палички у випорожненнях дітей з цим синдромом. Цей токсин був смертельним для клітин Vero (лінія клітин нирок, виділених з африканської зеленої мавпи), тому його назвали веротоксином. Також у 1983 році О'Браєн та його колеги виділили смертельний токсин із ентеропатогенного штаму E. coli O157:H7, який за структурою нагадував Shigella dysenteriae типу 1, і назвали його шигаподібним токсином. Цей термін був замінений на термін шига-токсин, коли було виявлено, що вони ідентичні.

Етіологія

Гемолітико-уремічний синдром переважно виникає у немовлят і дітей після продромальної діареї. При літніх епідеміях хвороба може бути пов'язана з інфекційними причинами.

Бактеріальні інфекції можуть включати:

• Shigella dysenteriae
• Кишкова паличка
• Salmonella typhi
• Campylobacter jejuni
• Yersinia pseudotuberculosis
• Neisseria meningitidis
• Streptococcus pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Різні види мікоплазми.

Штами кишкової палички виробляють два типи токсинів. Токсин Шига типу 1 (Stx1) ідентичний токсину, який виробляють Shigella spp, або відрізняється лише однією амінокислотою. Stx2 структурно та функціонально подібний до Stx1, але імунологічно відмінний; він має приблизно 50 % гомології з Stx1, але вони не нейтралізуються перехресно гетерологічними антитілами. Stx2 тісно пов'язаний з геморагічним колітом і гемолітико-уремічним синдромом. Крім того, існує 10 підтипів Stx1 і Stx2, кожен з яких поділяється на варіанти, які мають різну патогенність.

В Азії та Африці типовий гемолітико-уремічний синдром часто асоціюється з токсинпродукуючими Shigella dysenteriae серотипу 1. У Північній Америці та Західній Європі 70 % випадків токсин-асоційованого синдрому є вторинними щодо E. coli серотипу O157:H7. Інші залучені серотипи E. coli:

• O111:H8
• O103:H2
• O121
• O145
• O26
• O113
• O104:H4

Патогенез

Пошкодження ендотеліальних клітин є пусковою подією в патогенезі гемолітико-уремічного синдрому. Кардинальне ураження включає артеріальні та капілярні мікротромби (тромботична мікроангіопатія) і фрагментацію еритроцитів.

Гемолітико-уремічний синдром класифікується на дві основні типи залежно від того, чи пов'язаний він із Шига-токсином чи ні.

Типовий синдром, пов'язаний із Шига-токсином є класичною, первинною або епідемічною формою гемолітико-уремічного синдрому. Уражає переважно дітей молодше 2-3 років і часто перебігає з діареєю. У однієї чверті пацієнтів немає діареї. Гостре ураження нирок зустрічається у 55-70 % хворих, але має сприятливий прогноз, адже у 70-85 % хворих функція нирок відновлюється.

Після проковтування E. coli з токсином Шига вони щільно прилягають до епітеліальних клітин слизової оболонки кишки за допомогою білка зовнішньої мембрани (інтимін) вагою 97 кД. Обговорюється шлях, яким токсин транспортується з кишок до нирок. Деякі дослідження підкреслюють роль поліморфноядерних нейтрофілів у перенесенні токсину в крові, оскільки він швидко та повністю зв'язується з цими нейтрофілами при інкубації з кров'ю людини. Однак рецептор, який експресується на ендотеліальних клітинах клубочка нирок, має в 100 разів вищу спорідненість, ніж рецептори поліморфноядерних нейтрофілів; таким чином вони переносять токсиновий ліганд до ниркових гломерулярних ендотеліальних клітин.

Зв'язування Шига-токсину із клітинами-мішенями залежить від субодиниць В і відбувається за допомогою кінцевої дигалактозної частини гліколіпідного рецептора клітинної поверхні глоботріаозилцераміду Gb3. Як Шига-токсин-1, так і Шига-токсин-2 зв'язуються з різними епітопами на рецепторі з різною афінністю. Шига-токсин-1 зв'язується з Gb3 і легко від'єднується від нього, тоді як Шига-токсин-2 зв'язується та дисоціює повільно, спричинюючи серйозніше захворювання, ніж спричинене Шига-токсин-1.

Дані деяких досліджень свідчать про те, що Шига-токсин сприяє розвитку лейкоцитарно-залежному запаленню, змінюючи властивості адгезії ендотеліальних клітин і метаболізму, що зрештою призводить до мікросудинного тромбозу. Результати попередніх досліджень свідчать про посилення фібринолізу при Шига-токсин-гемолітико-уремічному синдромі, але результати останніх досліджень показали вищі за норму рівні інгібітора активатора плазміногену типу 1 (PAI-1), що вказує на суттєве пригнічення фібринолізу.

Не асоційований з Шига-токсином (атиповий) гемолітико-уремічний синдром менш поширений, ніж Шига-токсин асоційований ГУС, і становить 5-10% усіх випадків. Як вказує назва, атиповий ГУС не є результатом бактеріальної інфекції, збудники якої продукують Шига-токсин. На відміну від ГУС, спричиненого ентерогеморагічною кишковою паличкою, який виникає переважно влітку, атиповий ГУС може виникати цілий рік без шлунково-кишкового продрому. Атиповий ГУС – це опосередкована комплементом тромботична мікроангіопатія.

Атиповий ГУС може виникати в будь-якому віці, але найчастіше зустрічається у дорослих і виникає без продромальної діареї. Це може виникати в спорадичних випадках або в сім'ї. Сімейна форма пов'язана з генетичними аномаліями регуляторних білків комплементу.

Загалом пацієнти з не асоційованим з Шига-токсином ГУСом мають поганий прогноз: у 50% прогресує термінальна стадія ниркової недостатності або незворотне пошкодження мозку. До 25% пацієнтів помирають під час гострої фази.

Були визначені різні тригери для спорадичного ГУСа, не пов'язаного з Шига-токсином:

• некишечні інфекції;
• деякі віруси;
• деякі ліки;
• малігнізація;
• трансплантація органів;
• антифосфоліпідний синдром;
• системний червоний вовчак.

Клінічні прояви

Фактори, які є предикторами несприятливого прогнозу:

• Антиповий ГУС
• Тривала олігурія або анурія
• Тяжка гіпертензія особливо за відстроченого початку її
• Залучення артерій середнього розміру
• Вираженість симптомів ЦНС
• Постійне споживання факторів згортання крові
• Значне ураження клубочків нирок (>80%)
• Вік старше 5 років

Діагностика

У клінічному аналізі крові виявляється нормоцитарна анемія з появою шистоцитів, еритробластів, підвищення кількості ретикулоцитів, тромбоцитопенія.

У біохімічному аналізі крові спостерігається збільшення рівня білірубіну, сечовини та креатиніну, активності лактатдегідрогенази.

У клінічному аналізі сечі спостерігається гематурія, поява протеїнів, циліндрурія.

Дослідження системи згортання крові (коагулограма) показує підвищену концентрацію продуктів деградації фібрину (тромбіновий час, фібриноген, його фракції), а іноді також D-димеру.

Проби Кумбса негативні.

Мікробіологічна культура позитивна у виділенні збудників роду Shigella або штамів E. coli, тест на наявність в калі токсинів Шига також є позитивним, наявні в сироватці антитіла класу IgM до ліпополісахаридів E. coli.

При атиповому ГУСі проводиться визначення в сироватці крові активності компонентів системи комплементу: C3, C4, CFH, CFI і антитіл анти-CFH, CD46, здійснюється аналіз мутації генів.

Лікування

Специфічні методи лікування ГУС, пов’язаного з токсином Шига, не є ефективними. Натомість комплексна підтримуюча терапія залишається основною під час гострої фази.

Чіткого консенсусу щодо застосування антибіотиків немає. Докази свідчать про уникання антибіотиків, якщо у пацієнта немає сепсису. Дослідження in vitro продемонструвало, що хоча концентрації антибіотиків, які пригнічують ріст бактерій, пригнічують й вироблення токсину, субінгібіторні рівні певних антибіотиків, які спрямовані на синтез ДНК, включаючи ципрофлоксацин і сульфаметоксазол/триметоприм, збільшують вироблення токсину. Виробництво його не збільшувалося з використанням антибіотиків, спрямованих на клітинну стінку, транскрипцію чи трансляцію. Навпаки, рівні токсину були значно знижені при застосуванні азитроміцину, навіть якщо життєздатність Escherichia coli O157:H7 залишалася високою.

Трансплантація нирки є безпечною та ефективною для дітей, у яких прогресує термінальна стадія ниркової недостатності. Частота рецидивів у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки з приводу гемолітико-уремічного синдрома сягає 10%.

Два моноклональних антитіла використовуються для лікування атипового гемолітико-уремічного синдрому: екулізумаб і равулізумаб. Ці моноклональні антитіла пригнічують опосередковану комплементом тромботичну мікроангіопатію.

Джерела

• Empendium. Посібник з внутрішніх хвороб, заснований на принципах доказової медицини. Kомпендіум Внутрішні хвороби Хвороби Хвороби кровотворних органів Тромбоцитарні геморагічні діатези Тромбоцитопенії периферичного походження Гемолітико-уремічний синдром [1]
• Malvinder S Parmar Hemolytic–uremic syndrome. Medscape Drugs & Diseases. Hematology (Chief Editor Srikanth Nagalla) [2] (англ.)