Гіалуронідази — родина ферментів класу гідролаз, які каталізують реакцію деградації гіалуронової кислоти до тетра- та дисахаридів, гідролізуючи зв'язки між залишками 2-ацетамідо-2-дезокси-Д-глюкози та глюкуронату в гіалуроновій кислоті. Дія гіалуронідаз призводить до підвищення проникності тканин та полегшення руху рідини у міжклітинному просторі.[1][2] Досліди з гризунами показали, що період напіввиведення гіалуронідази в підшкірній клітковині становив менше 30 хвилин, а активність гіалуронідази у тканині в експериментах виявлялася близько години. При внутрішньовенному введенні людям гіалуронідази виявилося, що у плазмі період її напіввиведення становив лише 2-3 хвилини, що пояснюється наявністю в ній численних інгібіторів гіалуронідази та її метаболічним перетворенням у печінці та нирках.[3]

Гіалуронідаза
Ідентифікатори
Код КФ 3.2.1.35
Номер CAS 37326-33-3
Бази ферментів
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Пошук
PMC статті
PubMed статті
NCBI NCBI proteins
CAS 37326-33-3

Активність гіалуронідаз може зменшуватися під дією деяких протизапальних засобів (саліцилатів, АКТГ, стероїдів), з цим частково пов'язана їх протизапальна дія,[2] також активність гіалуронідаз знижують деякі флавоноїди та антиоксиданти, антигістамінні засоби, стабілізатори тучних клітин, гепарин, вітамін С, дикумарен та рентгенологічні контрастні середовища. Рівень інгібіторів гіалуронідази може змінюватися залежно від стану організму.[3]

За своїм механізмом ферментації гіалуронідази є гіалуроноглюкозидазами (КФ 3.2.1.35), тобто вони розщеплюють (1-> 4)-зв'язки між N-ацетилглюкозаміном та глюкуронатом. Термін «гіалуронідаза» може також стосуватися гіалуроноглюкуронідаз (КФ 3.2.1.36), які розщеплюють (1-> 3)-зв'язки. Крім того, бактеріальні гіалуронатні ліази (КФ 4.2.2.1) також можуть називатися гіалуронідазами, хоча і рідше.[4]

Класифікація гіалуронідазРедагувати

Гіалуронідази були класифіковані Карлом Меєром 1971 року на три групи, залежно від продуктів реакції,[1] механіму дії,[3] дві з них є еукаріотичними ендоглікозидазами, а до третьої групи належать прокаріотична гіалуронат-ліаза.[5]

  • Ендо-β-N-ацетилгексозамінідази — гіалуронідаза ссавців, розщеплює β-1,4 глікозидні зв'язки. Продуктом реакції є тетрасахариди.[3]
  • Ендо-β-D-глюкуронідази — гіалуронідази п'явок/анкілостомозних глистів, розщеплюють β-1,3 глікозидні зв'язки. Продуктами реакції є пентасахариди та гексасахариди.[3]
  • Гіалуронатні ліази — мікробні гіалуронідази, не каталізують реакцію гідролізу. Продуктами реакції є ненасичені дисахариди, які утворюються у процесі β-елімінації β-1,4 глікозидних зв'язків.[3]

Також гіалуронідази можуть бути поділені на два типи відповідно до рН, при якому вони найбільш активні. Кислотно-активні гіалуронідази активуються при рН від 3 до 4, тоді як нейтрально-активні гіалуронідази (зокрема гіалуронідази зміїної та бджолиної отрут) активуються при pH від 5 до 8.[3]

Людина має п'ять функціональних гіалуронідаз (HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4 та HYAL5, також відома як SPAM1 або PH-20) та один псевдоген HYAL6 (також відомий як HYALP1).[6][7] Гени HYAL1-3 згруповані в хромосомі 3, тоді як HYAL4-6 — в 7-й хромосомі.

Гіалуронідази присутні в органах (очі, шкіра, яєчка, матка та плацента, нирки, печінка, селезінка) та в рідинах (кров, сльози, сперма, сеча) організму.[1]

HYAL1 є основною гіалуронідазою плазми крові, а також присутня у присутня у багатьох органах, зокрема в печінці, нирках, селезінці та серці. Також міститься в сечі. Гіалуронідаза 1 активується при кислому рН.[1]

HYAL2 проявляє слабшу ферментативну активність ніж HYAL1, є GPI-заякореним ферментом і відповідає за розщеплення високомолекулярної гіалуронової кислоти, яка здебільшого пов'язана з рецептором CD44.[1][8]

HYAL3 міститься лише в яєчках та кістковому мозку, а її роль досі невідома.[1]

HYAL5 виявляється на поверхні сперматозоїдів людини та на внутрішній мембрані акросоми, вона розщеплює гіалуронову кислоту,[1] забезпечуючи звільнення ооциту від шару фолікулярних клітин.[2]

Біологічна рольРедагувати

Роль у канцерогенезіРедагувати

Виявлення ролі гіалуронідаз у канцерогенезі є проблематичним через суперечливі спостереження.[9] Рівень гіалуронідаз (HYAL1/2) підвищений при деяких видах раку (колоректальний,[10] рак сечового міхура, простати, молочної залози та мозку), але знижена експресія HYAL1 корелює зі зменшенням рівня виживаності хворих на аденокарциному підшлункової залози.[11] Причиною цього протиріччя є те, що і накопичення гіалуронової кислоти (внаслідок підвищення рівня гіалуронат-синтаз і зниження рівня гіалуронідаз), і деградація гіалуронової кислоти (внаслідок високого рівня гіалуронідаз) призводять до збільшення злоякісності пухлини.[8]

Обмежені дані підтверджують роль лізосомних гіалуронідаз у метастазуванні, тоді як інші дані вказують на їх роль у супресії пухлини. Інші дослідження свідчать про відсутність ефектів, незалежних від активності ферментів. Для перевірки більшості гіпотез використовували неспецифічні інгібітори (апігенін, сульфатовані глікозаміноглікани) або екстракти сирих ферментів, що ускладнює інтерпретацію даних. Існує гіпотеза, що допомагаючи деградувати позаклітинний матрикс, що оточує пухлину, гіалуронідази допомагають раковим клітинам вирватися з первинних пухлинних мас. Однак дослідження показують, що видалення гіалуронану з пухлин запобігає їхній інвазії. Гіалуронідази, імовірно, відіграють певну роль у процесі ангіогенезу, хоча більшість препаратів гіалуронідази забруднені великою кількістю ангіогенних факторів росту.[12]

Роль у патогенезіРедагувати

Деякі бактерії, такі як Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes[13] та Clostridium perfringens[14] виробляють гіалуронідазу, для того щоб використовувати гіалуронан як джерело вуглецю. Також припускають, що збудники стрептококів та стафілококів використовують гіалуронідазу як фактор вірулентності, що полегшує розповсюдження збудника через тканини організму-господаря, але не існує достовірних експериментальних даних для підтвердження цієї гіпотези.

Гіалуронідази містяться в отруті певних ящірок і змій, а також в отруті медоносних бджіл, де їх називають «факторами поширення».[15]

Роль імунної відповідіРедагувати

Докладніше: Імунна відповідь

Білі кров'яні клітини виробляють гіалуронідазу, щоб легше рухатися сполучною тканиною і досягати заражених ділянок.[16]

Роль у заплідненніРедагувати

При заплідненні ссавців гіалуронідаза виділяється акросомою сперматозоїда після того, як вона досягає ооцита. Там вона перетравлює гіалуронан у corona radiata, забезпечуючи зачаття.[17]

Більшість яйцеклітин ссавців покриті шаром фолікулярних клітин, переплетених у позаклітинному матриксі з високою концентрацією гіалуронану. Коли капацитований сперматозоїд проникає крізь цей шар за участі гіалуронідази. Як тільки це відбувається, сперма здатна зв'язуватися з zona pellucida.[18]

Медичне використанняРедагувати

Гіалуронідаза використовується в медицині понад 60 років. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США) схвалило використання гіалуронідази при гіподермоклізі як допоміжний засіб для прискорення всмоктування ліків у підшкірній клітковині або для управління екстравазацією, для кращого поглинання контрасних речовин при ангіографії сечовивідних шляхів.[3]

Каталізуючи гідроліз гіалуронану, що входить до складу позаклітинного матриксу, гіалуронідаза знижує в'язкість гіалуронану, збільшуючи тим самим тканинну проникність. Тому її використовують у медицині разом з іншими лікарськими засобами для пришвидшення їх абсорбції в тканину, наприклад в офтальмологічній хірургії їх використовують в поєднанні з місцевими анестетиками. Гіалуронідаза використовується пластичними хірургами та дерматологами для зменшення ефекту від ін'єкцій гіалуронової кислоти, коли пацієнт, який отримав ін'єкції, незадоволений результатами. Крім того, гіалуронідаза є рекомендованим антидотом при передозуванні алкалоїдами барвінку.[19]

Очищені та рекомбінантні гіалуронідазиРедагувати

В США були схвалені чотири різні очищені гіалуронідази: три тваринного походження та одна рекомбінантна. Вони призначаються для підвищення абсорбції інших ін'єкційних препаратів або для поліпшення резорбції рентгеноконтрастних речовин при підшкірній урографії.[20][21][22]

Ці три природні гіалуронідази є ортологами людського HYAL5, що отримані з препаратів яєчок. Вони продаються під торговими назвами Vitrase (з яєчок овець, затверджена FDA у травні 2004 р.),[23] Amphadase (велика рогата худоба, жовтень 2004 р.)[24] та Hydase (велика рогата худоба, жовтень 2005 р.).[25]

Людська рекомбінантна гіалуронідаза (Hylenex) — затверджена до використання в США в грудні 2005 р.[26][27] — відповідає розчинному фрагменту людського HYAL5, що продукується в культурі клітин яєчників китайського хом'ячка, що містять ДНК-плазміду, яка кодує фермент.[28]

Комбіноване лікуванняРедагувати

HyQvia — подвійний флакон, що складається з флакону з флакону для імуноглобінової інфузії (10 %, людський IgG) та флакону з рекомбінантною людською гіалуронідазою.[29][30] HyQvia був схвалений для використання у Європейському Союзі в травні 2013 року[31] та в США у вересні 2014 року[32][33] Препарат використовується у США для лікування первинного імунодефіциту у дорослих, зокрема загальний змінний імунодефіцит, Х-зчеплену агаммаглобулінемію, вроджену агамаглобулінемію, синдром Віскотта-Олдріча та важкі комбіновані імунодефіцити. В Європейському Союзі його використовують як замісну терапію у дорослих, дітей та підлітків (0-18 років) при:

  • Синдромах первинного імунодефіциту з порушенням продукції антитіл.[31]
  • Гіпогаммаглобулінемії та рецидивуючих бактеріальних інфекціях у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом, у яких профілактичні антибіотики не давали результатів або є протипоказаними.[31]
  • Гіпогаммаглобулінемії та повторних бактеріальних інфекціях у хворих на множинну мієлому.[31]
  • Гіпогаммаглобулінемії у пацієнтів до та після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.[31]

Див. такожРедагувати

ПриміткиРедагувати

  1. а б в г д е ж Meyer, K (1971). Hyaluronidases. У Boyer PD. Enzymes V. New York: Academic Press. с. 307–320. ISBN 978-0-12-122705-0. 
  2. а б в ГІАЛУРОНІДАЗА. Фармацевтична енциклопедія (укр.). Архів оригіналу за 3 грудня 2020. Процитовано 29 грудня 2020. 
  3. а б в г д е ж и Jung, Hyunwook (2020-07). Hyaluronidase: An overview of its properties, applications, and side effects. Archives of Plastic Surgery 47 (4). с. 297–300. ISSN 2234-6163. PMC 7398804. PMID 32718106. doi:10.5999/aps.2020.00752. Архів оригіналу за 2 травня 2022. Процитовано 30 грудня 2020. 
  4. Hyaluronidase. ENZYME. ExPASy. Архів оригіналу за 22 жовтня 2021. Процитовано 17 листопада 2016. 
  5. Stern, Robert; Kogan, Grigorij; Jedrzejas, Mark J.; Šoltés, Ladislav (2007-11). The many ways to cleave hyaluronan. Biotechnology Advances (англ.) 25 (6). с. 537–557. doi:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. Архів оригіналу за 8 березня 2021. Процитовано 31 грудня 2020. 
  6. Csóka, Antonei Benjamin; Scherer, Stephen W.; Stern, Robert (1999-09). Expression Analysis of Six Paralogous Human Hyaluronidase Genes Clustered on Chromosomes 3p21 and 7q31. Genomics (англ.) 60 (3). с. 356–361. doi:10.1006/geno.1999.5876. Архів оригіналу за 9 листопада 2021. Процитовано 31 грудня 2020. 
  7. Csoka, Antonei B.; Frost, Gregory I.; Stern, Robert (2001-12). The six hyaluronidase-like genes in the human and mouse genomes. Matrix Biology (англ.) 20 (8). с. 499–508. doi:10.1016/S0945-053X(01)00172-X. Архів оригіналу за 9 березня 2021. Процитовано 31 грудня 2020. 
  8. а б Chanmee, Theerawut; Ontong, Pawared; Itano, Naoki (2016-05). Hyaluronan: A modulator of the tumor microenvironment. Cancer Letters (англ.) 375 (1). с. 20–30. doi:10.1016/j.canlet.2016.02.031. Архів оригіналу за 1 вересня 2020. Процитовано 31 грудня 2020. 
  9. Whatcott, Clifford J.; Han, Haiyong; Posner, Richard G.; Hostetter, Galen; Von Hoff, Daniel D. (2011-09). Targeting the Tumor Microenvironment in Cancer: Why Hyaluronidase Deserves a Second Look. Cancer Discovery (англ.) 1 (4). с. 291–296. ISSN 2159-8274. PMC PMC3204883. PMID 22053288. doi:10.1158/2159-8290.CD-11-0136. Архів оригіналу за 10 березня 2022. Процитовано 31 грудня 2020. 
  10. Bouga, Helen; Tsouros, Isidoros; Bounias, Dimitrios; Kyriakopoulou, Dora; Stavropoulos, Michael S; Papageorgakopoulou, Nikoletta; Theocharis, Dimitrios A; Vynios, Demitrios H (17 вересня 2010). Involvement of hyaluronidases in colorectal cancer. BMC Cancer (Springer Nature) 10 (1): 499. ISSN 1471-2407. PMC 2949809. PMID 20849597. doi:10.1186/1471-2407-10-499. 
  11. Cheng, Xiao-Bo; Sato, Norihiro; Kohi, Shiro; Yamaguchi, Koji (11 листопада 2013). Prognostic Impact of Hyaluronan and Its Regulators in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. У Lo, Anthony W.I. PLoS ONE (англ.) 8 (11). с. e80765. ISSN 1932-6203. PMC PMC3823618. PMID 24244714. doi:10.1371/journal.pone.0080765. Процитовано 31 грудня 2020. 
  12. Rahmanian, Mehdi; Heldin, Paraskevi (10 лютого 2002). Testicular hyaluronidase induces tubular structures of endothelial cells grown in three-dimensional colagen gel through a CD44-mediated mechanism. International Journal of Cancer (англ.) 97 (5). с. 601–607. ISSN 0020-7136. doi:10.1002/ijc.10087. Процитовано 31 грудня 2020. 
  13. Rivera Starr, Clarise; Engleberg, N. Cary (2006-01). Role of Hyaluronidase in Subcutaneous Spread and Growth of Group A Streptococcus. Infection and Immunity (англ.) 74 (1). с. 40–48. ISSN 0019-9567. PMC PMC1346594. PMID 16368955. doi:10.1128/IAI.74.1.40-48.2006. Архів оригіналу за 28 лютого 2021. Процитовано 31 грудня 2020. 
  14. Zukaite, V.; Biziulevicius, G. A. (2000-03). Acceleration of hyaluronidase production in the course of batch cultivation of Clostridium perfringens can be achieved with bacteriolytic enzymes. Letters in Applied Microbiology (англ.) 30 (3). с. 203–206. ISSN 0266-8254. doi:10.1046/j.1472-765x.2000.00693.x. Процитовано 31 грудня 2020. 
  15. Isoyama, Tadahiro; Thwaites, Dwayne; Selzer, Marie G.; Carey, Robert I.; Barbucci, Rolando; Lokeshwar, Vinata B. (1 січня 2006). Differential selectivity of hyaluronidase inhibitors toward acidic and basic hyaluronidases. Glycobiology (англ.) 16 (1). с. 11–21. ISSN 1460-2423. doi:10.1093/glycob/cwj036. Процитовано 31 грудня 2020. 
  16. Tortora, Gerard J. (31 грудня 2013). Principles of anatomy & physiology (вид. 14th). Danvers, MA. ISBN 978-1-118-34500-9. OCLC 871018672. 
  17. Baba, Daichi; Kashiwabara, Shin-ichi; Honda, Arata; Yamagata, Kazuo; Wu, Qing; Ikawa, Masahito; Okabe, Masaru; Baba, Tadashi (16 серпня 2002). Mouse Sperm Lacking Cell Surface Hyaluronidase PH-20 Can Pass through the Layer of Cumulus Cells and Fertilize the Egg. Journal of Biological Chemistry (англ.) 277 (33). с. 30310–30314. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M204596200. Процитовано 31 грудня 2020. 
  18. Alberts, Bruce (2008). Molecular biology of the cell. New York: Garland Science. с. 1298. ISBN 978-0-8153-4105-5. 
  19. Chemotherapy extravasation guideline. WOSCAN Cancer Nursing and Pharmacy Group. September 2009. Архів оригіналу за 27 січня 2018. Процитовано 4 червня 2017. 
  20. Vitrase-hyaluronidase, ovine injection, solution. DailyMed. 29 травня 2018. Архів оригіналу за 30 березня 2021. Процитовано 1 травня 2020. 
  21. Amphadase- hyaluronidase injection. DailyMed. 28 листопада 2016. Архів оригіналу за 7 серпня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  22. Hydase- hyaluronidase injection, solution. DailyMed. 16 листопада 2015. Архів оригіналу за 13 серпня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  23. Drug Approval Package: Vitrase (Hyaluronidase) NDA #021640. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 листопада 2004. Архів оригіналу за 1 квітня 2021. Процитовано 1 травня 2020. 
  24. Drug Approval Package: Amphadase (Hyaluronidase) NDA #021665. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 лютого 2005. Архів оригіналу за 1 листопада 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  25. Hydase: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 березня 2020. Архів оригіналу за 8 серпня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  26. Drug Approval Package: Hylenex Recombinant (Hyaluronidase) NDA #021859. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 січня 2006. Архів оригіналу за 9 серпня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  27. Halozyme Therapeutics and Baxter Healthcare Corporation Announce FDA Approval of Hylenex. Архів оригіналу за 18 жовтня 2007. Процитовано 7 листопада 2008. 
  28. Hylenex recombinant (hyaluronidase- human recombinant injection), solution. DailyMed. 1 січня 2016. Архів оригіналу за 25 вересня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  29. Hyqvia (immune globulin 10 percent- human with recombinant human hyaluronidase) kit. DailyMed. Архів оригіналу за 5 серпня 2020. Процитовано 1 травня 2020. 
  30. HyQvia (імунна глобулінова інфузія 10% (людська) рекомбінантна гіалуронідаза людини для підшкірного введення): побічні ефекти, взаємодія, попередження, дозування та застосування - 2020. Techsymptom (укр.). Процитовано 31 грудня 2020. 
  31. а б в г д HyQvia EPAR. European Medicines Agency (EMA). Архів оригіналу за 15 липня 2020. Процитовано 1 травня 2020.  Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  32. Hyqvia. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 лютого 2015. Архів оригіналу за 22 липня 2017. Процитовано 1 травня 2020. 
  33. Hyqvia Approval Letter. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Архів оригіналу за 22 липня 2017. Процитовано 20 листопада 2015.