Toll-подібний рецептор
Toll-подібні рецептори (англ. Toll-liked receptors, TLR від нім. Toll — чудовий) — клас клітинних рецепторів з одним трансмембранним доменом, які відіграють одну із ключових ролей у вродженому імунітеті: вони розпізнають консервативні структури мікроорганізмів і активують проти них клітинну гілку імунітету.
Відомо 13 Toll-подібних рецепторів ссавців, що позначаються абревіатурами від TLR1 до TLR13. Вони зв'язують різні ліганди і представлені в організмі на різних типах клітин. У людини існує 10 Toll-подібних рецепторів (від TLR1 до TLR10), у миші — 12 (від TLR1 до TLR9, а також TLR11-13). Ген TLR11 у людини містить кілька зайвих стоп-кодонів, тому білок не синтезується. Передбачається, що цей ген у людини репресований для уникнення потенційної аутоімунної реакції на людський білок профілін, який має високий ступінь гомології з бактеріальним профіліном.
Історія відкриття ред.
Усвідомлення важливої ролі природженого імунітету прийшло разом з ідентифікацією патерн-розпізнавальних рецепторів (ПРР, англ. pattern recognition receptors, PRR), відомих у сучасній науковій літературі як Toll-подібні рецептори (TLR). Вони належать до групи сигнальних патерн-розпізнавальних рецепторів і розглядаються дослідниками як ключові рецептори природженого імунітету. TLRs забезпечують молекулярну ідентифікацію патогену із подальшим включенням важливих компонентів спадкового імунітету та відіграють вирішальну роль у ранньому захисті організму від чужорідних структур. Функціонуючи на зовнішній мембрані моноцитів, макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів та тучних клітин, TLRs мають характерну властивість розпізнавати молекулярні структури мікроорганізмів, які отримали назву PAMP (pathogen-associated molecular patterns, патерни асоційовані з патогеном). В 1989 році Карл Дженвей сформулював «гіпотезу розпізнавання образів». Згідно теорії всі патогенні мікроорганізми, незважаючи на особливості будови, мають еволюційно консервативні молекулярні структури, асоційовані з патогеном і відсутні у багатоклітинних організмів. Ця гіпотеза підтвердилась після відкриття Toll-рецептора у плодової мухи дрозофіли (Drosofila melanogaster). У 1985 році досліджуючи різні мутації у плодової мушки знаменитий німецький біолог Крістіана Нюсляйн-Фольхард виявила личинок-мутантів з недорозвиненою вентральної частиною тіла. Її негайна репліка була «Das war ja toll!!» ("Ось це клас!). Цей викрик «тол» якраз і послужив назвою рецептору.
Після детального вивчення цього рецептора було виявлено, що у мух мутації білка Toll призводили до зниження продукції протигрибкового фактору дорзоміцину і, як наслідок, підвищення схильності до грибкової інфекції. Це підтвердило важливість ПРР у функціонуванні природженого імунітету. В 1997 році в лабораторії К. Дженвея на моноцитах людини вперше виявили рецептор, гомологічний Toll-рецептору дрозофіли, тому він і отримав назву Toll-подібний рецептор. Методом позиційного клонування гену, відповідального за розпізнавання ліпополісахариду, була підтверджена роль TLR в імунному захисті організму. Надалі йому був присвоєний номер 4 (TLR4). Фактично до початку ХХІ століття зібрана величезна база даних, яка підтверджує: реакція природженого імунітету на вплив патогенних мікроорганізмів — це специфічна реакція, що здійснюється через патерн-розпізнавальні рецептори в клітинах організму[1].
Функціонування ред.
В неактивному стані Toll-подібні рецептори представлені в мембрані мономерами. При активації вони димеризуються, що призводить до подальшої передачі сигналу в середину клітини. Більшість рецепторів утворюють гомодимери, в той час як, TLR2, залежно від ліганду, формує гетеродимер з TLR1 або TLR6. Активація Toll-подібних рецепторів відбувається при зв'язуванні з лігандом, яким можуть бути певні бактеріальні, вірусні чи грибкові структури. Функціонування деяких Toll-подібних рецепторів може залежати також від ко-рецепторів. Наприклад, для розпізнаваня бактеріального ліпополісахарида TLR4 рецептор потребує наявності MD-2, CD14 і ліпополісахарид-зв'язувального білка.
Активований рецептор здатний зв'язувати декілька внутрішньоклітинних адапторних білків, які забезпечують подальшу передачу сигналу. Ці білки мають TIR-домен (від англ. Toll-interleukin-1 receptor) — сайт специфічного зв'язування з активованим Toll-подібним рецептором. Всього існує 5 адапторних білків з TIR-доменом: MYD88, TIRAP, TRIF, TRAM і SARM. Різні рецептори мають свій набір цих адапторних білків, необхідних для передачі сигналу. Всі 5 білків може зв'язувати лише рецептор TLR4. Далі адапторні білки зв'язуються з специфічними кіназами, які через каскад реакцій індукують транскрипцію певних генів. Загалом, Toll-подібні рецептори є одними з найсильніших генних модуляторів.
Типи ред.
| Рецептор | Ліганд(и) | Локалізація ліганда | Адапторні білки | Локалізація рецептора | Тип клітин |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR1 | Чисельні триацил-ліпопептиди | Бактерії | MYD88/TIRAP | Клітинна поверхня |
|
| TLR2 | Чисельні гліколіпіди | Бактерії | MyD88/TIRAP | Клітинна поверхня |
|
| Ліпопротеїни | Бактерії | ||||
| Ліпопептиди | Бактерії | ||||
| Ліпотейхоєва кислота | Бактерії | ||||
| Пептидоглікан | Грампозитивні бактерії | ||||
| HSP70 | Клітини господаря | ||||
| Зимозан | Гриби | ||||
| Інше | |||||
| TLR3 | Дволанцюгова РНК, полі I: C | Віруси | TRIF | Внутрішньоклітинний |
|
| TLR4 | Ліпополісахарид | Грамнегативні бактерії | MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM | Клітинна поверхня |
|
| Деякі білки теплового шоку | Бактерії і клітини господаря | ||||
| Фібриноген | Клітини господаря | ||||
| Гепарансульфатні фрагменти | Клітини господаря | ||||
| Гіалуронова кислота фрагменти | Клітини господаря | ||||
| Інше | |||||
| TLR5 | Флагелін | Бактерії | MyD88 | Клітинна поверхня | |
| TLR6 | Чисельні діацилліпопептиди | Мікоплазма | MyD88/MAL | Клітинна поверхня |
|
| TLR7 | Імідазохінолін | Невеликі синтетичні компоненти | MyD88 | Внутрішньоклітинний |
|
| Локсорибін (аналог гуанозина) | |||||
| Бропіримін | |||||
| Одноланцюгова РНК | |||||
| TLR8 | Невеликі синтетичні компоненти; одноланцюгова РНК | MyD88 | Внутрішньоклітинний |
| |
| TLR9 | Неметиловані ділянки CpG ДНК | Бактерії | MyD88 | Внутрішньоклітинний |
|
| TLR10 | Невідомо | Невідомо | MyD88 | Клітинна поверхня |
|
| TLR11 | Профілін | Уропатогенні бактерї | MyD88 | Клітинна поверхня |
|
| TLR12 | Невідомо | Невідомо | Невідомо | ||
| TLR13 | Невідомо | Невідомо | Невідомо |
Примітки ред.
- ↑ Крючко Т.О.,; Ткаченко К. Я., Вовк Ю.О. ПРИРОДЖЕНІ КОМПОНЕНТИ ІМУНІТЕТУ: TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ В НОРМІ І ПРИ ПАТОЛОГІЇ. Архів оригіналу за 27 вересня 2013. Процитовано 23 вересня 2013.