Еміцизумаб

Еміцизумаб (emicizumab), торгове найменування Гемлібра, біоінженерний лікарський засіб, який застосовується для профілактичного лікування гемофілії А. Станом на кінець 2018 року еміцизумаб схвалено у Сполучених Штатах, Канаді, країнах ЄС та Україні.

[[Файл: Emicizumab |220px|center|]]
Еміцизумаб
Систематизована назва за IUPAC
Гуманізовані моноклональні антитіла
Класифікація
ATC-код	B02BX06
PubChem
CAS	1610943-06-0
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C6434
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність	80,4 % - 93,1 % (підшкірне введення)
Метаболізм
Період напіввиведення	27,8 ± 8,1 дні
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Застосування

Показання для застосування еміцизумабу варіюють в залежності від країни реєстрації. Наприклад, у США його застосовують як у випадку інгібіторної форми гемофілії, так і пацієнтів із неінгібіторною гемофілією А. В Україні еміцизумаб було зареєстровано для застосування у хворих з інгібіторною гемофілією А. Згідно інструкції препарат призначають для рутинної профілактики кровотеч у дорослих та дітей, хворих на гемофілію А (вроджений дефіцит VIII фактора згортання крові) з утворенням інгібіторів до фактора VIII. Згідно інструкції, препарат «Гемлібра» вводиться один раз на тиждень підшкірно.

Механізм дії

Еміцизумаб – це гуманізоване біспецифічне антитіло, котре імітує кофакторну функцію фактора VIII, оскільки має здатність одночасно зв'язуватися з активованим фактором IX та фактором X. Здатність еміцизумабу зв'язуватися з усіма цими трьома різними факторами дозволяє подолати імуногенність та нестабільну гемостатичну ефективність засобів фактору VII. В експериментах ex vivo це моноклональне антитіло скорочувало активований парціальний тромбопластиновий час і дозозалежно підвищувало пікові показники синтезу тромбіну. Еміцизумаб не можна назвати замісною терапією в класичному розумінні цього терміну, проте цей засіб дозволяє повністю замінити інші антигемофільні препарати – як фактори згортання крові, так і обхідні агенти.

Клінічні дослідження

Еміцизумаб пройшов низку клінічних досліджень високого рівня доказовості за участю достатньої кількості добровольців (здорових та із гемофілією). Наприклад, у першому дослідженні з залученням здорових добровольців (40 осіб азійської та 24 європейської раси) було встановлено лінійний фармакокінетичний профіль препарату і період напіввиведення в 4-5 тижнів (за умови одноразового підшкірного введення в дозі до 1 мг на 1 кг маси тіла). Далі під час відкритого нерандомізованого дослідження зі збільшенням дози фази I 18 пацієнтів із Японії з важкою формою гемофілії А (11 з інгібіторами, 7 — без) отримували 1 раз на тиждень підшкірні ін’єкції еміцизумабу в дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг або 3 мг/кг протягом 12 тижнів. Кінцевими точками дослідження були безпечність, фармакокінетичний профіль і річна кількість епізодів кровотеч. Автори виявили значне зменшення середніх показників кількості геморагій протягом року: зниження з 32,5 до 4,4 (група дози 0,3 мг/кг), з 18,3 до 0 (1 мг/кг) і з 15,2 до 0 (3 мг/кг). Кровотечі зовсім не виникали у 73% (8 з 11) пацієнтів з інгібіторами до FVIII, й у 71% (5 із 7) осіб — без. Подальші спостереження визначили профіль безпечності препарату: про випадки тромбоемболії не повідомлялося взагалі, також у крові пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл проти еміцизумабу. Згодом були отримані результати III фази відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження HAVEN I. У ньому взяли участь 109 пацієнтів віком ≥12 років з інгібіторами до FVIII. У пацієнтів, у яких еміцизумаб застосовували з профілактичною метою, виявлено суттєве зменшення річної кількості епізодів кровотеч: 2,9 випадку (95% ДІ: 1,7-5,0). У досліджуваних контрольної групи, що не отримувала жодного профілактичного лікування, цей показник становив 23,3 випадку (95% ДІ: 12,3-43,9). Встановлено істотну різницю у 87% на користь еміцизумабу (р<0,001). Під час базового клінічного дослідження HAVEN 2 фази III були отримані проміжні результати. У ньому брали участь 20 дітей віком 2-12 років з інгібіторами FVIII. У 87% учасників, які отримували превентивні ін’єкції еміцизумабу, кровотеч не виникало. Індивідуальний аналіз частоти подій за участю 13 дітей показав, що профілактика за допомогою еміцизумабу забезпечувала зменшення кількості епізодів кровотеч, які вимагали медичного втручання, на 99% порівняно з попередньою терапією обхідними агентами. Аналогічне зменшення кількості епізодів геморагій спостерігали й у разі профілактичної терапії та лікування на вимогу. Річний показник епізодів кровотеч становив 17,2 випадку (95% ДІ: 12,4-23,8) під час превентивного лікування обхідними агентами й тільки 0,2 випадку в разі профілактики еміцизумабом. Ці результати підтвердилися під час оновленого аналізу, що включав дані за 6 додаткових місяців спостереження і по 40 пацієнтах додатково. Не було виявлено жодних тяжких побічних ефектів (включаючи тромбоемболію та тромботичну мікроангіопатію), також в учасників не спостерігали імунних реакції до моноклонального антитіла. У клінічних дослідженнях HAVEN 3 фази III, що охопили 152 учасників віком ≥12 років з гемофілією A без інгібіторів FVIII, оцінювали ефективність та безпечність профілактики кровотеч за допомогою еміцизумабу порівняно з відмовою від превентивних заходів (використання замісної терапії FVIII епізодичне або за потреби). Встановлено, що еміцизумаб у разі застосування 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні забезпечував відповідно 96- і 97-відсоткове (p<0,0001) зменшення кількості спинених кровотеч порівняно з контроль­ною групою. У 55,6 і 60,0% учасників, які отримували моноклональне антитіло, узагалі не виникало кровотеч. Примітно, що еміцизумаб на 68% зменшив частоту кровотеч у перерахунку на рік порівняно зі стандартним веденням гемофілії A. У клінічних випробуваннях HAVEN 4 фази III, у яких оцінювали використання еміцизумабу 1 раз на 4 тижні у 48 осіб віком ≥12 років з гемофілією A з інгібіторами до FVIII і без них, виявили, що препарат забезпечив медіану частоти кровотеч у перерахунку на рік у межах 0,0. При цьому 56,1% пацієнтів узагалі не страждали на геморагії, а у 90,2% зазначено 3 і менше спинених кровотеч.

Побічні дії

У клінічних дослідженнях були встановлені побічні дії еміцизумабу: у трьох пацієнтів розвинулася тромботична мікроангіопатія, у двох учасників спостерігалися інші події тромботичного характеру. Вказані небажані ефекти були пов’язані з кумулятивною дозою активованого концентрату протромбінового комплексу понад 100 МО/кг/24 години, котрий застосовували для лікування значних кровотеч. У разі монотерапії еміцизумабом або комбінованої терапії вказаним препаратом і рекомбінантним активованим фактором VII (rFVIIa) побічних ефектів виявлено не було. Можливим поясненням підвищення частоти тромботичних подій може слугувати той факт, що активність біспецифічного антитіла залежить переважно від кількості синтезованого FIXа, оскільки активований концентрат протромбінового комплексу містить FIXа. З урахуванням цих даних виробник рекомендував застосовувати препарат у поєднанні з іншими лікарськими засобами для зниження ризику виникнення тромботичних подій. (Є дані, що обхідні агенти й еміцизумаб виявляють у деяких випадках синергічний ефект.) У разі дотримання цих рекомендацій побічні ефекти не виникали, що було підтверджено додатковим аналізом даних, отриманих протягом періоду спостереження, тривалість якого була на 6 місяців більшою.

Історія

Еміцизумаб було розроблено як поліпшену версію експериментальногї лікарської молекули hBS23 фахівцями компанії Chugai Pharmaceuticals Co. Ltd. у співробітництві із компаніями Roche та Genentech. Вперше це моноклональное антитіло було схвалено у Сполучених Штатах 16 листопада 2017 року. Тоді препарат отримав прискорене твердження FDA як революційний лікарський засіб, згодом його схвалило EMA, а також регулятори інших країн, у тому числі України.