Вікіпедія

Лензілумаб

хімічна сполука

Лензілумаб (англ. Lenzilumab, початкова експериментальна назва KB003[1]) — людське моноклональне антитіло класу IgG1 каппа[2], спрямоване проти гранулоцито-макрофагального колонієстимулюючого фактору 2 (GM-CSF).

Лензілумаб
Систематична назва (IUPAC)
людські IgG1 моноклональні антитіла до гранулоцито-макрофагального колонієстимулюючого фактора 2
Ідентифікатори
Номер CAS 1229575-09-0
Код ATC ?
PubChem ?
Хімічні дані
Формула C6474H10024N1748O2010S42 
Мол. маса 145852,15
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення НД
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?(AU) ?(США)

Лег. статус

? (US)

Шляхи введення внутрішньовенно

Доклінічні та клінічні дані вказують на те, що GM-CSF є основним ініціалізуючим фактором системного запального шляху, який сприяє розвитку серйозного і небезпечногодля життя синдрому вивільнення цитокінів, асоційованим з химерним рецептором антигену Т-клітин (CAR-T). GM-CSF виробляється CAR-T-клітинами після розпізнавання клітин-мішеней, що спричинює активацію мієлоїдні клітини та змушує їх виробляти моноцитарний хемоатрактантний білок 1 (MCP-1) та його рецептор (CCR2).[3][4] Клітини, які виробляють антитіла проти GM-CSF, захищають мишей від синдрому вивільнення цитокінів; однак миші з виробленням антитіл проти IL6, які отримували клітини CAR-T дикого типу, не були захищені від синдрому вивільнення цитокінів.[5] Більше того, миші, яким вводились клітини CAR-T проти GM-CSF, мали значно нижчі рівні в сироватці низки цитокінів, ніж у мишей, які отримували клітини CAR-T дикого типу, що демонструє роль GM-CSF на початку запального каскаду. Застосування лензілумабу на моделі ксенотрансплантата, отриманої від хворого, значно знижувало частоту розвитку синдрому вивільнення цитокінів та нейротоксичність у мишей, зберігаючи при цьому антилейкемічну ефективність.[6] Багатоцентрове клінічне дослідження I—II фази, що буде проводитись Центром раку MD Anderson, буде оцінювати лензилумаб як засіб для профілактики синдрому вивільнення цитокінів та нейротоксичності у співпраці з компанією «Kite», учасників якого ще набирають.[7]

Окрім цього, було показано, що GM-CSF відіграє важливу роль у розпізнаванні донорських Т-клітин та донорських мієлоїдних клітин при хворобі «трансплантат проти господаря» після гемопоетичної алотрансплантації.[8][9] У мишей, які отримували алотрансплантати з дефіцитом GM-CSF, значно знижувалась частоту та тяжкість хвороби «трансплантат проти господаря».[10] У клінічному дослідженні ІІ фази Цюрихського університету та групи з трансплантації стовбурових клітин Великої Британії «IMPACT», яке знаходиться в стадії активного планування, буде досліджуватись ефективність лензілумабу у профілактиці гострого синдрому «трансплантат проти господаря».[11]

У період останньої пандемії коронавірусної хвороби 2019 досліджується роль GM-CSF в опосередкованих цитокінами імунопатологічному ушкодженні легень та гострому респіраторному дистрес-синдромі. У плазмі госпіталізованих пацієнтів з підтвердженим COVID-19 спостерігається підвищений рівень низки запальних цитокінів, що свідчить про початок цитокінового шторму.[12] Важливо, що значно вищі рівні запальних цитокінів (у всіх з яких рівень кількості в крові є нижчим за рівень GM-CSF) були у хворих, які госпіталізовані, порівняно з не госпіталізованими хворими. Протокол клінічного дослідження III фази для оцінки ефективності лензілумабу в профілактиці та лікуванні гострого респіраторного дистрес-синдрому поданий до FDA.[13]

Лензілумаб розроблений компанією «Humanigen Inc.», і початково досліджувався для лікування хронічного мієломоноцитарного лейкозу та ювенільного мієломоноцитарного лейкозу.[14][15][16] Дослідження in vitro на людських клітинах продемонстрували, що лензілумаб може спричинити появу чутливості до лікування в мієлоїдних та моноцитарних клітин, що свідчить про можливість застосування антитіл при хронічному та ювенільному мієломоноцитарному лейкозі.[17] Станом на 2017 рік проводились клінічні дослідження щодо застосування лензілумабу при хронічному мієлоцитарному лейкозі.[18][19] Перед дослідженнями у застосуванні препарату в лікуванні лейкозу, лензілумаб оцінювався для використання в лікуванні недостатньо контрольованої бронхіальної астми[20] і ревматоїдного артриту.[21]

Застосування в лікуванні COVID-19

ред.

Національний інститут охорони здоров'я США обрав лензілумаб для свого дослідження «ACTIV-5 Big Effect» щодо лікування COVID-19.[22][23]

Примітки

ред.
  1. ↑ Lenzilumab - AdisInsight. adisinsight.springer.com (англ.). Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017.
  2. ↑ Anti-Human CSF2 Therapeutic Antibody (lenzilumab) - Creative Biolabs. www.creativebiolabs.net. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017. (англ.)
  3. ↑ Croxford AL та ін. (2015). The Cytokine GM-CSF Drives the Inflammatory Signature of CCR2+ Monocytes and Licenses Autoimmunity. Immunity. 43 (3): 502—14. doi:10.1016/j.immuni.2015.08.010. PMID 26341401. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  4. ↑ Tanimoto A та ін. (2008). Monocyte chemoattractant protein-1 expression is enhanced by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor via Jak2-Stat5 signaling and inhibited by atorvastatin in human monocytic U937 cells. J. Biol. Chem. 283 (8): 4643—51. doi:10.1074/jbc.M708853200. PMID 18089573. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) (англ.)
  5. ↑ Sentman ML та ін. (2016). Mechanisms of Acute Toxicity in NKG2D Chimeric Antigen Receptor T Cell-Treated Mice. J. Immunol. 197 (12): 4674—4685. doi:10.4049/jimmunol.1600769. PMC 5136298. PMID 27849169. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  6. ↑ Sterner RM та ін. (2019). GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood. 133 (7): 697—709. doi:10.1182/blood-2018-10-881722. PMC 6376281. PMID 30463995. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  7. ↑ Kite and Humanigen Announce Clinical Collaboration to Evaluate Investigational Combination of Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) with Lenzilumab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (Пресреліз). Gilead Sciences Inc. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  8. ↑ Gartlan KH та ін. (2019). Donor T-cell–derived GM-CSF drives alloantigen presentation by dendritic cells in the gastrointestinal tract. Blood Advances. 3 (19): 2859—2865. doi:10.1182/bloodadvances.2019000053. PMC 6784518. PMID 31585949. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  9. ↑ Piper C та ін. (2020). Pathogenic Bhlhe40+ GM-CSF+ CD4+ T cells promote indirect alloantigen presentation in the GI tract during GVHD. Blood. 135 (8): 568—581. doi:10.1182/blood.2019001696. PMC 7033370. PMID 31880771. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  10. ↑ Tugues S та ін. (2018). Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF-licensed myeloid cells. Science Translational Medicine. 10 (469): eaat8410. doi:10.1126/scitranslmed.aat8410. PMID 30487251. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  11. ↑ Humanigen Pipeline. Humanigen. 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  12. ↑ Huang C та ін. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 395 (10223): 497—506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5. PMC 7159299. PMID 31986264. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  13. ↑ Humanigen Submits Phase III Protocol Synopsis to FDA for Lenzilumab for Coronavirus Treatment. Bloomberg. 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  14. ↑ Lenzilumab :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO). KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (англ.). Архів оригіналу за 22 березня 2017. Процитовано 24 березня 2017. (англ.)
  15. ↑ Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council — Lenzilumab [Архівовано 2 квітня 2016 у Wayback Machine.] (англ.)
  16. ↑ World Health Organization (2014). International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Proposed INN: List 111 (PDF). WHO Drug Information. 28 (2). Архів оригіналу (PDF) за 15 серпня 2020. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
  17. ↑ Padron E, Painter JS, Kunigal S, Mailloux AW, McGraw K, McDaniel JM, Kim E, Bebbington C, Baer M, Yarranton G, Lancet J, Komrokji RS, Abdel-Wahab O, List AF, Epling-Burnette PK (Червень 2013). GM-CSF-dependent pSTAT5 sensitivity is a feature with therapeutic potential in chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 121 (25): 5068—77. doi:10.1182/blood-2012-10-460170. PMC 4347259. PMID 23632888. (англ.)
  18. ↑ KaloBios Announces First Patient Dosed in Phase 1 Study of Lenzilumab for the Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemia. GlobeNewswire News Room (англ.). KaloBios Pharmaceuticals Inc. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 24 березня 2017.
  19. ↑ Study of Lenzilumab in Previously Treated Patients With Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  20. ↑ Effect of KB003 in Subjects With Asthma Inadequately Controlled by Corticosteroids (KB003-04) [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  21. ↑ Study of KB003 In Biologics-Inadequate Rheumatoid Arthritis [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  22. ↑ ACTIV-5 / Big Effect Trial (BET-B) for the Treatment of COVID-19 [Архівовано 29 листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
  23. ↑ NIH study aims to identify promising COVID-19 treatments for larger clinical trials. 13 жовтня 2020. Архів оригіналу за 29 листопада 2021. Процитовано 29 листопада 2021. (англ.)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Лензілумаб&oldid=36323013