Як і багато інших видів ракових захворювань, рак легень починається з активації [[онкогенів]] чи інактивації [[генів-супресорів пухлин]], тобто генів, що подавляють пухлини.<ref name="Fong"/> Вважається, що онкогени роблять людей більш схильними до захворювання. [[Протоонкогени]], як вважають, перетворюються на онкогени під впливом певних канцерогенів.<ref name="Salgia" /> [[Мутації]] протоонкогена ''[[Ras (білок)KRAS|K-ras]]'' є причиною 10-30 % випадків аденокарциноми легень.<ref name="NEJM-molecular" /><ref name="Aviel-Ronen" /> [[EGFR|Рецептор епідермального фактора росту]] (РЕФР) регулює проліферацію клітин, [[апоптоз]], [[ангіогенез]] та інвазію пухлин.<ref name="NEJM-molecular" /> Мутації і посилення РЕФР є частими явищами при недрібноклітинному раку легень і служать основою для лікування за допомогою РЕФР-інгібіторів. Білок [[ERBB2|HER2/neu]] рідше підпадає під негативний вплив.<ref name="NEJM-molecular" /> Пошкодження [[Хромосома|хромосом]] може призвести до [[втрати гетерозиготності]]. Це, у свою чергу, може призвести до інактивації генів-супресорів пухлин. Пошкодження хромосом 3p, 5q, 13q та 17p особливо часто виникає при дрібноклітинному раку легень. Ген-супресор пухлин ''[[p53]]'', розташований на хромосомі 17p, підпадає під негативний вплив у 60-75 % випадків.<ref name="Devereux" /> Інші гени також піддаються мутації та ампліфікації. Серед них ''[[MET|c-MET]]'', ''[[NKX2-1]]'',''[[STK11|LKB1]]'', ''[[PIK3CA]]'' та ''[[BRAF (ген)|BRAF]]''.<ref name="NEJM-molecular"/>
