Moto Guzzi прийнялаузяла участь в дебютному чемпіонаті світу з [[Шосейно-кільцеві мотоперегони|шосейно-кільцевих мотоперегонів]] серії [[MotoGP|Гран-Прі]] в [[Чемпіонат світу з шосейно-кільцевих мотоперегонів 1949|сезоні 1949]] і відразу здобула кубок виробників в [[клас 250cc|класі 250cc]], а її гонщик [[Бруно Руффо]] став чемпіоном в цьому ж класі. Через рік Moto Guzzi повторила подвійний тріумф знову ж з Руффо. В [[Чемпіонат світу з шосейно-кільцевих мотоперегонів 1952|наступному сезоні]] [[Енріко Лоренцетті]] знову завоював для команди золотий дубль. В [[Чемпіонат світу з шосейно-кільцевих мотоперегонів 1953|сезоні 1953]] команда дебютувала в класах [[Клас 350cc|350cc]] та [[Клас 500cc|500cc]] і це принесло свої плоди: [[Фергус Андерсон]] став чемпіоном світу в категорії 350-кубових мотоциклів, здобувши команді і кубок конструкторів.
