Доксорубіцин

хімічна сполука
Доксорубіцин
Систематизована назва за IUPAC
(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-Amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
Класифікація
ATC-код L01DB01
PubChem 31703
CAS 23214-92-8
DrugBank DB00997
KEGG D03899
Торгівельне
найменування
Adriamycin, Caelyx,[1] Myocet,[2] others
Хімічна структура
Формула C27H29NO11 
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність
Зв'язування з білками плазми[en] 75%[3]
Метаболізм
Період напіввиведення
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Доксорубіцин — лікарський препарат, що взаємодіє з ДНК і широко використовувається в хімієтерапії. Це — антрацикліновий антибіотик, що структурно нагадує дауноміцин і також інтеркалює в молекулу ДНК. Зокрема, він використовується при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ), гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ), хронічному мієлоцитарному лейкозі (ХМЛ) і саркомі Капоші[4]. Він використовується шляхом ін’єкцій у вену[4]. Також існує ліпосомальний препарат, відомий як ліпосомальний даунорубіцин[4].

Даунорубіцин відноситься до групи антрациклінових препаратів[5]. Він працює частково шляхом блокування функції топоізомерази II[4].

Доксорубіцин був схвалений для медичного використання в США в 1974 році[6]. Він входить до списку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я[5][7]. Також доступні версії пегільовані та ліпосомні; однак вони дорожчі[5]. Спочатку він був виділений з бактерій типу Стрептоміцети[8].

Медичне використання ред.

В ЄС доксорубіцин пегільований ліпосомальний (як Caelyx) показаний для лікування раку молочної залози, раку яєчників і пов’язаної зі СНІДом саркоми Капоші. Він показаний для лікування множинної мієломи в комбінації з бортезомібом[1] які також вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій[9]. Доксорубіцину гідрохлорид (у вигляді Myocet liposomal) показаний для лікування раку молочної залози в комбінації з циклофосфамідом[2].

Доксорубіцин зазвичай використовується для лікування деяких видів лейкемії та лімфоми Ходжкіна, а також рак молочної залози, шлунка, матки, яєчників, сечового міхура, рак легенів, щитоподібної залози, саркоми м'яких тканин, множинної мієломи та інших[9][10]. Зазвичай використовуються схеми, що містять доксорубіцин, AC (адриаміцин, циклофосфамід), TAC (таксотер, AC), ABVD (адриаміцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), BEACOPP, CHOP (циклофосфамід, гідроксилдаунорубіцил, вінкристин, преднізон) і FAC (5-фторурацил), адріаміцин, циклофосфамід)[9].

Доксил використовується переважно для лікування раку яєчників, якщо хвороба прогресувала або рецидивувала після хіміотерапії на основі платини, або для лікування саркоми Капоші, пов’язаної зі СНІДом[11].

Механізм дії ред.

 
Доксорубіцин як інтеркалюючий агент. Дві молекули доксорубіцину вбудовані в ДНК.[12]

Доксорубіцин взаємодіє з ДНК шляхом інтеркаляції та інгібування макромолекулярного біосинтезу[13][14][15]. Це пригнічує прогресування топоізомерази II, ферменту, який розслаблює суперспіралі в ДНК для транскрипції[16]. Доксорубіцин стабілізує комплекс топоізомерази II після того, як він розриває ланцюг ДНК для реплікації, запобігаючи вивільненню подвійної спіралі ДНК і тим самим зупиняючи процес реплікації[13]. Він також може збільшити виробництво вільних радикалів хінонового типу, що сприяє його цитотоксичності[10].

Плоска ароматична хромофорна частина молекули вставляється між двома парами основ ДНК, тоді як шестичленний цукор-даунозамін знаходиться в незначній борозенці та взаємодіє з фланкуючими парами основ безпосередньо поруч із сайтом інтеркаляції, про що свідчить декілька кристалічних структур[17][18].

Шляхом інтеркаляції доксорубіцин також може індукувати виведення гістону з транскрипційно активного хроматину[19][20]. В результаті реакція на пошкодження ДНК, епігеном і транскриптом дерегулюються в клітинах, які зазнали впливу доксорубіцину[19].

Протипоказання ред.

Використання під час вагітності може завдати шкоди плоду[4].

Побічні ефекти ред.

Поширені побічні ефекти включають випадання волосся, блювання, пригнічення кісткового мозку та запалення внутрішньої частини рота[4], захворювання серця та відмирання тканин у місці ін’єкції[4]. Можливі також:

  • гострий лімфобластний лейкоз та гострий мієлобластний лейкоз, лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія;
  • гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія, смерть;
  • анафілаксія;
  • анорексія, дегідратація, гіперурикемія;
  • кон'юнктивіт/кератит, сльозотеча;
  • кардіотоксичність тахіаритмія, а/в блокада, блокада ніжок пучка Гіса, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність; тахікардія, в тому числі надшлуночкової тахікардії, зміни на ЕКГ;
  • тромбофлебіт, флебосклероз, тромбоемболія, приливи крові, шок;
  • тромбофлебіт в місці ін'єкції, реакції у місці внутрішньовенного введення, тяжкий целюліт, хроматурія;
  • нудота, блювання, мукозит/стоматит, гіперпігментація слизової оболонки рота, езофагіт, абдомінальний біль, ерозія слизової оболонки шлунка, ШКК, діарея, коліт;
  • зміни рівнів трансаміназ; алопеція, у тому числі припинення росту бороди, висип на шкірі/свербіж, місцева токсичність, зміни шкіри, гіперпігментація шкіри та нігтів, фоточутливість, гіперчутливість до опроміненої шкіри, кропив'янка, акральна еритема (долонно-підошовний синдром), дизестезія долонь та підошв;
  • при в/міхуровому введенні-гематурія, симптоми подразнення міхура, відчуття печіння в ділянці сечового міхура та при сечовипусканні, дизурія, утруднене сечовипускання та полакіурія, геморагічний цистит, некроз стінки сечового міхура;
  • аменорея, олігоспермія та азооспермія;
  • нездужання, астенія, з циклофосфамідом для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфатичні вузли, втрата ваги[21]

Синоніми ред.

Гідроксилдаунорубіцил, Адріаміцин (Adriamycin), Caelyx, Myocet; Доксил

Примітки ред.

  1. а б Caelyx pegylated liposomal EPAR. European Medicines Agency (EPAR). 17 September 2018. Архів оригіналу за 21 June 2022. Процитовано 20 June 2022. 
  2. а б Myocet liposomal EPAR. European Medicines Agency. 17 September 2018. Архів оригіналу за 25 February 2022. Процитовано 20 June 2022.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  3. (doxorubicin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Архів оригіналу за 16 квітня 2014. Процитовано 15 квітня 2014. 
  4. а б в г д е ж daunorubicin hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. Архів оригіналу за 8 січня 2017. Процитовано 8 грудня 2016. 
  5. а б в British national formulary : BNF 69 (вид. 69). British Medical Association. 2015. с. 581–583. ISBN 9780857111562. 
  6. Doxorubicin Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. Архів оригіналу за 11 жовтня 2016. Процитовано 12 січня 2017. 
  7. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  8. Lin, Guo-Qiang; You, Qi-Dong; Cheng, Jie-Fei (2011). Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action (англ.). John Wiley & Sons. с. 120. ISBN 9781118075630. Архів оригіналу за 21 грудня 2016. 
  9. а б в Brayfield, A, ред. (19 грудня 2013). Doxorubicin. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Архів оригіналу за 28 серпня 2021. Процитовано 15 квітня 2014. 
  10. а б Rossi, S, ред. (2013). Australian Medicines Handbook (вид. 2013). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  11. "DOXIL Product Information [Архівовано 21 вересня 2007 у Wayback Machine.]", Ortho Biotech Products, L.P. [Архівовано 21 вересня 2007 у Wayback Machine.] . Retrieved on April 19, 2007.
  12. Structural comparison of anticancer drug-DNA complexes: adriamycin and daunomycin. Biochemistry. 29 (10): 2538–49. March 1990. doi:10.1021/bi00462a016. PMID 2334681. 
  13. а б Tacar, O; Sriamornsak, P; Dass, CR (February 2013). Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 65 (2): 157–70. doi:10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x. PMID 23278683. S2CID 34737360. 
  14. Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells. Mol Pharmacol. 45 (4): 649–56. April 1994. PMID 8183243. 
  15. Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells. Cancer Res. 36 (8): 2891–5. August 1976. PMID 1277199. Архів оригіналу за 5 лютого 2009. 
  16. Pommier, Y; Leo, E; Zhang, H; Marchand, C (May 2010). DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs.. Chemistry & Biology. 17 (5): 421–33. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379. PMID 20534341. 
  17. Structural comparison of anticancer drug-DNA complexes: adriamycin and daunomycin. Biochemistry. 29 (10): 2538–49. March 1990. doi:10.1021/bi00462a016. PMID 2334681.  Crystal structure is available for download as a PDB [Архівовано 2008-01-14 у Wayback Machine.] file.
  18. Stereochemistry of intercalation: interaction of daunomycin with DNA. Nature New Biology. 235 (53): 17–9. January 1972. doi:10.1038/newbio235017a0. PMID 4502404. 
  19. а б Pang B, Qiao X, Janssen L, Velds A, Groothuis T, Kerkhoven R, Nieuwland M, Ovaa H, Rottenberg S, van Tellingen O, Janssen J, Huijgens P, Zwart W, Neefjes J (2013). Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin. Nature Communications. 4 (5): 1908. Bibcode:2013NatCo...4.1908P. doi:10.1038/ncomms2921. PMC 3674280. PMID 23715267. 
  20. Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities. Nature Chemical Biology. 11 (7): 472–80. 2015. doi:10.1038/nchembio.1811. PMID 25961671. 
  21. Активна речовина ДОКСОРУБІЦИН (DOXORUBICINUM)

Посилання ред.