Мускариновий ацетилхоліновий рецептор: відмінності між версіями

==Загальні дані==

'''Мускаринові рецептори''' являють собою (разом з [[нікотиновий ацетилхоліновий рецептор|нікотиновими]]) один з двох класів [[ацетилхолінові рецептори|ацетилхолінових рецепторів]]. Цей клас рецепторів селективно активується [[алкалоїди|алкалоїдом]] мускарином з гриба [[Мухомор червоний]] (''Amanita muscaria''), і блокується алкалоїдами [[беладона|беладони]] – такими як [[атропін]] та [[скопаламін]]. Мускаринові рецептори беруть участь в проведенні [[ацетилхолін]]-залежних нервових сигналів в [[синапс|синапсах]] [[ЦНС]], автономних гангліїв, гладкої мускулатури, та інших систем, яким притаманна парасимпатична інервація.

 

Мускаринові рецептори є представниками родини рецептрів, зв’язаних з G-білками. З [[1986]] по [[1990]] рік було виділено генетичні послідовності, що кодують кілька типів мускаринових рецепторів (загалом 5, що позначаються сполученнями М2-М5). Різниця між цими типами полягає в розподілі в організмі, фармакологічних властивостях, та шляхах передачі нервового сигналу. Така гетерогенність підвищує вірогідність селективного збудження [[головний мозок|мозку]] та інших органів; відповідно, фармакологія мускаринових рецепторів є об’єктом інтенсивних досліджень.

 

Мускариновий рецептор будь-якого типу складається з єдиного поліпептидного ланцюгу довжиною 440-540 залишків [[амінокислота|амінокислот]], з зовнішньоклітинним N-кінцем та внутрішньоклітинним С-кінцем. Гідропатичний аналіз амінокислотної послідовності виявив сім відрізків довжиною у 20-24 залишки, котрі формують спиралевидні структури, що пронизують клітинну мембрану [[нейрон|нейрону]]. Амінокислотна послідовність у цих відрізках є дуже консервативною (більш ніж 90% збіг) у всіх п’яти типів мускаринових рецепторів. Між п’ятим та шостим доменами, що пронизують мембрану, знаходиться велика внутрішньоклітинна петля, що є дуже варіативною за своїм складом та розміром у різних типів рецептору. На третій внутрішньоклітинній петлі, а також на С-кінці рецепторної [[молекула|молекули]], розташовані кілька послідовних відрізків, на яких відбувається фосфоріляція при передачі нервового імпульсу. Залишки [[цистеїн|цистеїну]], один з яких розташований поблизу третього трансмембранного сегменту, а інший – в середині другої зовнішньоклітинної петлі, зв’язані дисульфідним містком (див. рисунок). В роботі Zeng and Wess (2000) було продемонстровано, що мускаринові рецептори типу М3 утворюють на поверхні [[нервова клітина|нервової клітини]] зв’язані дисульфідними містками дімери. На зовнішньоклітинному N-термінальному домені виявлено від двох до чотирьох (залежно від типу рецептору) місць N-глікозиляції, завдяки яким до 25% маси рецептору можуть складати олігосахариди.

 

 

Велика кількість ділянок даного рецептру бере участь у взаємодії з передаючими G-білками. Це особливо стосується структур другої внутрішньоклітинної петлі та N- і С-термінальних відрізків третьої внутрішньоклітинної петлі. Десенситизація мускаринових рецепторів, вірогідно, викликає фосфориляцію треонінових залишків на С-термінальному відрізку рецепторної молекули, а також на кількох ділянках третьої внутрішньоклітинної петлі.

Мускаринові рецептри несуть цілий набор різноманітних фізіологічних функцій. Зокрема, вони представлені в автономних гангліях та постгангліозних волокнах, що відходять від цих гангліїв до органів – мішеней. Таким чином, мускаринові рецептори опиняються залученими до передачі та модуляції таких парасимпатичних ефектів, як скорочення гладкої мускулатури, розширення судин, зниження частоти скорочення [[серце|серця]], та секреція в [[залоза|залозах]].

 

 

Рецептри типу М1 беруть участь у регуляції проведення [[калій|калієвих]] каналів, агоніст-індукованих судом, та у придушенні повільних, вольт-незалежних [[кальцій|кальцієвих]] токів. Рецептори типу М2 беруть участь у формуванні явища [[брадикардія|брадикардії]], скороченні гладкої мускулатури [[шлунок|шлунку]], [[сечовий міхур|сечового міхуру]] та [[трахея|трахеї]]. Рецептори типу М3 долучаються до секреції слини, скороченні зіниць та скороченні [[жовчний міхур|жовчного міхуру]]. Рецептори типу М4 залучені в процеси регулювання деяких аспектів локомоторної активності (включаючи модуляцію моторних ефектів [[дофамін|дофаміну]]).

Мускаринові рецептори здатні змінювати активність клітин, на яких вони розташовані, задопомогою великої кількості шляхів передачі сигналу. Активація біохімічних шляхів передачі нервового імпульсу відбувається залежно від природи та кількості рецепторного підтипу, ефекторних молекул, а також протеїн-кіназ, що експресуються в даній тканині та можливості взаємного впливу між різними ланцюгами передачі нервових сигналів. Непарні номери рецепторних підтипів, М1, М3 та М5, ефективно взаємодіють з коклюш-токсин – нечутливими [[G-білки|G-білками]] родини Gq/G11, стимулюючи фосфоліпазу С (β-підтип). Фосфоліпаза С вивільняє вторинний месенджер, діацилгліцерол та інозитол-трифосфат, з фосфатіділінозитолу. Діацилгліцерол активує протеїн-кіназу С, в той час як інозитол-трифосфат вивільняє Са²⁺ з внутрішньоклітинних резервуарів. Парні номери рецепторних підтипів інгібують аденізат-циклази, залучаючи до цього процесу G-білки підтипу Gi.

 

Стиимуляція мускаринових рецепторів активує велику кількість як деполяризуючих, так і гіперполяризуючих токів завдяки прямим та опосередкованим механізмам впливу. Загалом, мускарин-чутлива передача сигналів регулюються за допомогою агоніст-індукованої фосфориляції ([http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10952973&dopt=Abstract Lee et al., 2000]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11171379&dopt=Abstract Roseberry and Hosey, 2001]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10930431&dopt=Abstract Schlador et al., 2000]). В той же час миші, в організмі яких спостерігається дефіцит кінази-5 рецепторів, сполучених з G-білками, демонструють підвищену-чутливість до мускарину [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10624964&dopt=Abstract Gaineldinov et al., 1999]).

 

Bymaster FP, Carter PA, Zhang L, Falcone JF, et al. (2001): Investigations into the physiological role of muscarinic M2 and M4 muscarinic and M4 receptor subtypes using receptor knockout mice. Life Sci 68:2473-2479.

 

[[sr:Muskarinski acetilholinski receptor]]

[[sv:Muskarinreceptorer]]