Мускариновий ацетилхоліновий рецептор: відмінності між версіями

Мускариновий рецептор будь-якого типу складається з єдиного [[Поліпептиди|поліпептидного ланцюгу]] довжиною 440-540440—540 залишків [[амінокислота|амінокислот]], з зовнішньоклітинним {{нп|N-кінець|N-кінцем||N-terminus}} та внутрішньоклітинним С{{нп|C-кінець|C-кінцем||C-terminus}}. Гідропатичний аналіз амінокислотної послідовності виявив сім відрізків довжиною 20-24 залишки, котрі формують спиралевидні структури, що пронизують [[Клітинна мембрана|клітинну мембрану]] [[нейрон|нейрону]]у. Амінокислотна послідовність у цих відрізках є дуже консервативною (більш ніж 90 % збіг) у всіх п’ятип'яти типів мускаринових рецепторів. Між п’ятимп'ятим та шостим [[Домен|доменами]], що пронизують мембрану, знаходиться велика внутрішньоклітинна петля, що є дуже варіативною за своїм складом та розміром у різних типів рецептору. На третій внутрішньоклітинній петлі, а також на СC-кінці рецепторної [[молекула|молекули]], розташовані кілька послідовних відрізків, на яких відбувається фосфоріляція[[фосфорилювання]] при передачі нервового імпульсу. Залишки [[цистеїн|цистеїну]]у, один з яких розташований поблизу третього трансмембранного сегменту, а інший – — в середині другої зовнішньоклітинної петлі, зв’язанізв'язані дисульфідним містком (див. рисунок). В роботі Zeng and Wess (2000) було продемонстровано, що мускаринові рецептори типу М3 утворюють на поверхні [[нервова клітина|нервової клітини]] зв’язанізв'язані дисульфідними містками дімеридимери. На зовнішньоклітинному N-термінальному домені виявлено від двох до чотирьох (залежно від типу рецептору) місць N-глікозиляції, завдяки яким до 25 % маси рецептору можуть складати олігосахариди.

Завдяки мутаційному аналізу були виявлені ділянки на рецепторній молекулі, що залучені в процес зв’язуваннязв'язування ліганду та G-білків. [[Ацетилхолін]] зв’язуєтьсязв'язується з ділянкою, що знаходиться в складці, сформованій спірально закрученими трансмембранними доменами. Залишок [[аспартат|аспартату]]у в третьому трансмембранному домені бере участь у іонній взаємодії з четвертинним [[азот|азотом]]ом ацетилхоліну, в той час як послідовності залишків [[тірозин|тірозину]]у та [[треонін|треоніну]]у, розташовані в трансмембранних сегментах приблизно на третині відстані від поверхні мембрани, формують водневі зв’язкизв'язки з мускарином та його похідними. Згідно з результатами фармакологічних досліджень, сайт зв’язуваннязв'язування антагоністів перекриває сайт, з яким зв’язуєтьсязв'язується ацетилхолін, але на додаток залучає до свого складу гідрофобні ділянки білкової молекули рецептору та навколишньої клітинної мембрани. Мускаринові рецептори, окрім того, містять сайт (або сайти), завдяки яким відбувається алостерична регуляція рецепторної відповіді великою кількістю сполук, зокрема [[галамін|галаміном]]ом, який знижує ступінь дісоціації холінергічних лігандів. Сайт зв’язуваннязв'язування галаміну включає шостий трансмембранний домен, а також третю зовнішньоклітинну петлю.

Мускаринові рецептори несуть цілий набір різноманітних фізіологічних функцій. Зокрема, вони представлені в автономних гангліях та постгангліозних волокнах, що відходять від цих гангліїв до органів – — мішеней. Таким чином, мускаринові рецептори опиняються залученими до передачі та модуляції таких парасимпатичних ефектів, як скорочення гладкої мускулатури, розширення судин, зниження частоти скорочення [[серце|серця]], та секреція в [[залоза|залозах]]х.

В [[ЦНС]] холінергічні волокна, до складу яких входять інтернейрони з мускариновими синапсами, локалізовані в корі головного мозку, ядрах [[Стовбур головного мозку|стовбура мозку]], гіпокампі, стріатумі та в меншій кількості – — в багатьох інших регіонах. Центральні мускаринові рецептори завдають вплив на регуляцію сну, уваги, навчання та пам’ятіпам'яті. Менш важливими функціональними характеристиками даних рецепторів є участь у регуляції рухів кінцівок, анальгезії та регуляції температури тіла.

Рецептори типу М1 беруть участь у регуляції проведення [[калій|калієвих]] каналів, агоніст-індукованих судом, та у придушенні повільних, вольт-незалежних [[кальцій|кальцієвих]] струмів. Рецептори типу М2 беруть участь у формуванні явища [[брадикардія|брадикардії]], скороченні гладкої мускулатури [[шлунок|шлунку]], [[сечовий міхур|сечового міхуру]] та [[трахея|трахеї]]. Рецептори типу М3 долучаються до секреції слини, скороченні зіниць та скороченні [[жовчний міхур|жовчного міхуру]]. Рецептори типу М4 залучені в процеси регулювання деяких аспектів локомоторної активності (включаючи модуляцію моторних ефектів [[дофамін|дофаміну]]у).

Мускаринові рецептори здатні змінювати активність клітин, на яких вони розташовані, задопомогою великої кількості шляхів передачі сигналу. Активація біохімічних шляхів передачі нервового імпульсу відбувається залежно від природи та кількості рецепторного підтипу, ефекторних молекул, а також протеїн-кіназ, що експресуються в даній тканині та можливості взаємного впливу між різними ланцюгами передачі нервових сигналів. Непарні номери рецепторних підтипів, М1, М3 та М5, ефективно взаємодіють з коклюш-токсин – — нечутливими [[G-білки|G-білками]] родини Gq/G11, стимулюючи фосфоліпазу С (β-підтип). Фосфоліпаза С вивільняє вторинний месенджер, діацилгліцерол та інозитол-трифосфат, з фосфатіділінозитолу. Діацилгліцерол активує протеїн-кіназу С, в той час як інозитол-трифосфат вивільняє Са²⁺ з внутрішньоклітинних резервуарів. Парні номери рецепторних підтипів інгібують аденізат-циклази, залучаючи до цього процесу G-білки підтипу Gi.

Gomeza J, Zhang L, Kostenis E, Felder CC, et al. (2001): Generation and pharmacological analysis of M2 and M4 muscarinic receptor knockout mice. Life Sci 68:2457-2466.

Shapiro MS, Loose MD, Hamilton SE, Nathanson NM, et al. (1999): Assignment of muscarinic receptor subtypes mediating G-protein modulation of Ca(2+) channels by using knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 96:10899-18904 []