Вікіпедія

Т-клітинний рецептор

(Перенаправлено з Рецептор T-клітин)

 

Презентація антигену стимулює перетворення Т-клітини або на «цитотоксичні» CD8+ клітини, або на «хелперні» CD4+ клітини.
T-cell receptor beta locus
Ідентифікатори
Символ TRB
Інші символи TCRB, TRB@
Entrez 6957
HUGO 12155
OMIM 186930
Інша інформація
Локус Хр. 7 q34
Бета-локус Т-клітинного рецептора
Ідентифікатори
символ TRB
Альт. символи TCRB, TRB@
ген NCBI 6957
HGNC 12155
OMIM 186930
Інші дані
Локус Chr. 7 q34

T-cell receptor delta locus
Ідентифікатори
Символ TRD
Інші символи TCRD, TRD@, TCRDV1
Entrez 6964
HUGO 12252
Інша інформація
Локус Хр. 14 q11.2
Дельта-локус Т-клітинного рецептора
Ідентифікатори
символ TRD
Альт. символи TCRD, TRD@, TCRDV1
ген NCBI 6964
HGNC 12252
Інші дані
Локус Chr. 14 q11.2

Т-клітиний рецептор (англ. TCR) — це білковий комплекс, що знаходиться на поверхні Т-клітин (Т-лімфоцитів)[1], який відповідає за розпізнавання фрагментів антигену, як пептидів, зв'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (ГКГС, MHC). Зв'язування між TCR і антигенними пептидами має відносно низьку спорідненість і з біологічної точки зору є дегенеративним (тобто багато TCR розпізнають один і той же антигенний пептид, а багато антигенних пептидів розпізнаються одним і тим же TCR).[2]

TCR складається з двох різних білкових ланцюгів (тобто, це гетеродимер). У людей у 95 % Т-клітин TCR складається з альфа (α) і бета (β) ланцюгів (кодуються генами TRA і TRB відповідно), тоді як у 5 % Т-клітин TCR складається з гамма і дельта (γ/δ) ланцюгів (кодуються генами TRG і TRD відповідно). Це співвідношення змінюється під час онтогенезу та при хворобах (наприклад, лейкемії). Воно також відрізняється між видами. Ортологи 4-х локусів були дослідженні (маповані) для різних видів.[3][4] Кожен локус може продукувати різноманітні поліпептиди з константними та варіабельними ділянками.[3]

Коли TCR взаємодіє з антигенним пептидом і MHC (пептид/MHC), Т-лімфоцит активується за допомогою сигнальної трансдукції, тобто серії біохімічних подій, опосередкованих асоційованими ферментами, корецепторами, спеціалізованими молекулами-адаптерами та активованими або вивільненими факторами транскрипції. За механізмом ініціації рецептора TCR належить до сімейства некаталітичних тирозинофосфорильованих рецепторів (NTR).[5]

Історія ред.

У 1982 році нобелівський лауреат Джеймс П. Еллісон вперше відкрив Т-клітинний рецептор.[6] Потім Так Ва Мак[7] та Марк М. Девіс[8] ідентифікували кДНК, що кодують TCR людини та миші відповідно у 1984 році. Це відкриття дозволили розкрити сутність і структуру невловимого TCR, відомого раніше як «Святий Грааль імунології». Це дозволило вченим з усього світу провести дослідження TCR, що призвело до важливих відкриттів у галузі CAR-T, імунотерапії раку та інгібування контрольних точок.

Структурні характеристики ред.

TCR — це пов'язаний дисульфідом мембранний гетеродимерний білок, який зазвичай складається з дуже варіабельних альфа (α) і бета (β) ланцюгів, що експресуються як частина комплексу з інваріантними молекулами ланцюга CD3. Т-клітини, що експресують цей рецептор, називаються α:β (або αβ) Т-клітинами, хоча меншість Т-клітин експресують альтернативний рецептор, утворений змінними гамма (γ) і дельта (δ) ланцюгами, які називаються γδ Т-клітинами .[9]

Кожен ланцюг складається з двох позаклітинних доменів: варіабельної (V) та константної (C) ділянок, обидва домени суперсімейства імуноглобулінів (IgSF) утворюють антипаралельні β-листки. Константна ділянка знаходиться проксимальніше клітинної мембрани, за нею слідують трансмембранна ділянка і короткий цитоплазматичний хвіст, тоді як варіабельна ділянка зв'язується з комплексом пептид/МНС.

Варіабельний домен як α-ланцюга TCR, так і β-ланцюга має три гіперваріабельні ділянки або ділянки, що визначають комплементарність (CDR). Існує також додаткова ділянка гіперваріабельності β-ланцюга (HV4), яка зазвичай не контактує з антигеном і, отже, не вважається CDR. 

Залишки в цих варіабельних доменах розташовані в двох ділянках TCR, на межі α- і β-ланцюгів і в каркасній ділянці β-ланцюга, яка, як вважають, знаходиться поблизу комплексу CD3-сигналу трансдукції.[10] CDR3 є основним CDR, відповідальним за розпізнавання процесованого антигену, хоча також було показано, що CDR1 альфа-ланцюга взаємодіє з N-кінцевою частиною антигенного пептиду, тоді як CDR1 β-ланцюга взаємодіє з C-кінцевою частиною антигенного пептиду.

Вважається, що CDR2 розпізнає MHC. Вважається, що CDR4 β-ланцюга не бере участі в розпізнаванні антигенів, але було показано, що він взаємодіє з суперантигенами .

Незмінний домен TCR складається з коротких сполучених послідовностей, в яких залишок цистеїну утворює дисульфідні зв'язки, які утворюють зв'язок між двома ланцюгами.

TCR є членом суперсімейства імуноглобулінів, великої групи білків, що беруть участь у зв'язуванні, розпізнаванні та адгезії; сімейство названо на честь антитіл (також називаються імуноглобулінами). TCR подібний до напівантитіла, що складається з одного важкого та одного легкого ланцюга, за винятком того, що важкий ланцюг не містить фракції, що кристалізується (Fc). Дві субодиниці TCR скручені разом. У той час як антитіло використовує свою Fc-область для зв'язування з Fc-рецепторами на лейкоцитах, TCR вже прикріплений до клітинної мембрани. Однак він не може сам опосередковувати передачу сигналу через його короткий цитоплазматичний хвіст, тому TCR все ще потребує молекул CD3 і зета для здійснення передачі сигналу замість нього, так само, як антитіла вимагають зв'язування з FcR, щоб ініціювати передачу сигналу. Таким чином, взаємодія MHC-TCR-CD3 для Т-клітин функціонально подібна до взаємодії антиген(Ag)-імуноглобулін(Ig)-FcR для мієлоїдних лейкоцитів і взаємодії Ag-Ig-CD79 для В-клітин.

Походження різноманітності TCR ред.

Формування різноманітності TCR подібне до антитіл і рецепторів В-клітин (BCR) виникає в основному внаслідок генетичної рекомбінації ДНК-кодованих сегментів в окремих соматичних Т-клітинах шляхом соматичної V(D)J рекомбінації за допомогою рекомбіназ RAG1 і RAG2. Однак, на відміну від імуноглобулінів, гени TCR не зазнають соматичної гіпермутації, а Т-клітини не експресують індуковану активацією цитидиндеаміназу (AID). Процес рекомбінації, що створює різноманітність BCR (антитіл і TCR, є унікальним для лімфоцитів (Т- і В-клітин) на ранніх стадіях їх розвитку в первинних лімфоїдних органах (тимус для Т-клітин, кістковий мозок для В-клітин).

Кожен рекомбінований TCR має унікальну антигенну специфічність, що визначається структурою антигенозв'язуючого сайту, утвореного α і β ланцюгами у випадку αβ Т-клітин або γ і δ ланцюгами у випадку γδ Т-клітин.[11]

  • Альфа-ланцюг TCR генерується рекомбінацією VJ, тоді як бета-ланцюг генерується рекомбінацією VDJ (обидва включають випадкове з'єднання генних сегментів для створення повного ланцюга TCR).
  • Аналогічно, генерація гамма-ланцюга TCR включає VJ-рекомбінацію, тоді як генерація дельта-ланцюга TCR відбувається шляхом VDJ-рекомбінації.

Перетин цих специфічних ділянок (V і J для альфа- або гамма-ланцюга; V, D і J для бета- або дельта-ланцюга) відповідає ділянці CDR3, яка є важливою для розпізнавання пептидів/MHC (див. вище).

Саме унікальна комбінація сегментів у цій ділянці, а також паліндромні та випадкові додавання нуклеотидів (відповідно названі «P-» та «N-») пояснює ще більшу різноманітність специфічності рецепторів Т-клітин для процесованих антигенних пептидів. .

Пізніше під час розвитку окремі петлі CDR TCR можуть бути повторно відредаговані на периферії поза тимусом шляхом реактивації рекомбіназ за допомогою процесу, який називається ревізією (редагуванням) TCR що змінює його антигенну специфічність.

Комплекс TCR ред.

У плазматичній мембрані ланцюги α і β зв'язуються з шістьма додатковими адаптерними білками, утворюючи октамерний комплекс. Комплекс містить як α, так і β ланцюги, що утворюють ліганд-зв'язуючий сайт, і сигнальні модулі CD3 δ, CD3γ, CD3ε і CD3ζ в стехіометрії TCR α β — CD3εγ — CD3εδ — CD3ζζ. Заряджені залишки в трансмембранному домені кожної субодиниці утворюють полярні взаємодії, що забезпечує коректну та стабільну збірку комплексу.[12] Цитоплазматичний хвіст TCR надзвичайно короткий, отже, адаптерні білки CD3 містять сигнальні повторювані послідовності (мотиви), необхідні для поширення сигналу від активованого TCR в клітину. Сигнальними мотивами, які беруть участь у передачі сигналів TCR, є залишки тирозину в цитоплазматичному хвості цих адаптерних білків, які можуть бути фосфорильовані у разі зв'язування TCR-pMHC. Залишки тирозину знаходяться в певній амінокислотній послідовності підпису Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), де Y, L, I вказують на залишки тирозину, лейцину та ізолейцину, x позначає будь-які амінокислоти, індекс 6-8 позначає послідовність довжиною від 6 до 8 амінокислот. Цей мотив дуже поширений в рецепторах-активаторах сімейства некаталітичних тирозинофосфорильованих рецепторів (NTR) і називається мотивом активації на основі імунорецепторів тирозину (ITAM).[5] CD3δ, CD3γ і CD3ε містять по одному ITAM, тоді як CD3ζ містить три ITAM. Всього комплекс TCR містить 10 ITAM.[12] Фосфорильовані ITAM діють як сайт зв'язування для SH2-доменів додатково залучених білків.

Розпізнавання антигену ред.

 
Т-клітинний рецептор у комплексі з MHC I та II

Кожна Т-клітина експресує клональні TCR, які розпізнають специфічний пептид, прикріплений до молекули MHC (pMHC), або на MHC класу II на поверхні антигенопрезенувальних клітин (АПК) або на MHC класу I на будь-якому іншому типі клітин.[13] Унікальною особливістю Т-клітин є їхня здатність розрізняти пептиди, отримані від власних здорових клітин, і пептиди від чужорідних або аномальних (наприклад, інфікованих або пухлинних) клітин організму.[14] Клітини, що представляють антиген, не розрізняють власні та чужорідні пептиди і зазвичай експресують велику кількість власних pMHC на своїй клітинній поверхні та лише кілька копій будь-якого чужорідного pMHC. Наприклад, було показано, що клітини, інфіковані ВІЛ, мають лише 8-46 ВІЛ-специфічних pMHC поруч із 100 000 загальних pMHC на клітину.[15][16]

Оскільки Т-клітини зазнають позитивної селекції в тимусі, існує деяка спорідненість між власними pMHC та TCR, тим не менш, передача сигналів рецептора Т-клітин не повинна активуватися власним pMHC, щоб власні здорові клітини ігнорувалися Т-клітинами. Однак, коли ці самі клітини містять навіть незначні кількості pMHC, отриманого з патогену, Т-клітини повинні активуватися та ініціювати імунні реакції. Здатність Т-клітин ігнорувати здорові клітини, але реагувати, коли ці самі клітини експресують невелику кількість чужорідних pMHC, відома як антигенна дискримінація.[17][18]

Для цього Т-клітини мають дуже високий ступінь антигенної специфічності, незважаючи на те, що спорідненість до ліганду пептид/MHC досить низька в порівнянні з іншими типами рецепторів.[19] Спорідненості, що визначається, як константа дисоціації (KD), між TCR і рМНС вимірювалась за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (SPR), і була в діапазоні 1-100 мкМ, при швидкості асоціації (ко) 1000-10000 М−1 s−1 і швидкість дисоціації (koff) 0,01 -0,1 s−1.[20] Для порівняння, цитокіни мають спорідненість KD=10-600 пМ до свого рецептора.[21] Було показано, що навіть зміна однієї амінокислоти в презентованому пептиді, яка впливає на спорідненість pMHC до TCR, зменшує відповідь Т-клітин і не може бути компенсована більш високою концентрацією pMHC.[22] Спостерігається негативна кореляція між швидкістю дисоціації комплексу pMHC-TCR і силою Т-клітинної відповіді.[23] Це означає, що pMHC, які зв'язують TCR протягом тривалого часу, ініціюють сильнішу активацію Т-клітини. Крім того, Т-клітини дуже чутливі. Для активації достатньо взаємодії з одним pMHC.[24] Крім того відповідь Т-клітин на антиген відбувається дуже швидко. Т-клітини швидко сканують pMHC на АПК, щоб збільшити шанс знайти специфічний pMHC. В середньому Т-клітина «оглядає» 20 АПК на годину.[25]

Запропоновано різні моделі молекулярних механізмів, які лежать в основі високоспецифічного та високочутливого процесу розрізнення антигену. Окупаційна модель просто припускає, що відповідь TCR пропорційна кількості pMHC, зв'язаних з рецептором. Враховуючи цю модель, менший час життя пептиду можна компенсувати більш високою концентрацією, щоб максимальна реакція Т-клітини залишалася незмінною. Однак цього не спостерігається в експериментах, і модель була відкинута.[23] Найбільш прийнята точка зору полягає в тому, що існує так звана «коректура» (proofreading). Кінетична модель «коректури» передбачає, що клітинний сигнал не створюється безпосередньо під час зв'язування ліганду з рецептором, а часова затримка між фактом утворення такого зв'язку і вихідним сигналом забезпечується серією проміжних етапів. Такими проміжними етапами «коректури» можуть бути кілька раундів фосфорилювання тирозину. Ці етапи вимагають енергії і тому не відбуваються спонтанно, лише коли рецептор тільки зв'язаний зі своїм лігандом. Таким чином, тільки ліганди з високою афінністю, які зв'язуються з TCR протягом достатньо тривалого часу, можуть ініціювати потрібний сигнал. Усі проміжні етапи є оборотними, так що після від'єднання ліганду рецептор повертається до свого початкового нефосфорильованого стану.[26] Ця модель передбачає, що максимальна реакція Т-клітин зменшується для pMHC із меншим часом життя. Експерименти підтвердили цю модель.[23] Базова модель кінетичної коректури створює компроміс між чутливістю та специфічністю. Збільшення кількості етапів «коректури» підвищує специфічність, але знижує чутливість рецептора. Таким чином, тільки цієї моделі недостатньо, щоб пояснити високу чутливість і специфічність TCR, які спостерігалися (Altan Bonnet2005). Було запропоновано кілька моделей, які розширюють кінетичну коректурну модель, але докази щодо них досі є суперечливими.[14][27][28]

Чутливість до антигену вища у тих Т-клітин, які вже мали з ним контакт, ніж у наївних (неактивованих) Т-клітин. Наївні Т-клітини проходять процес дозрівання функціональної авідності без зміни афінності (спорідненості). Він заснований на тому факті, що ефекторна Т-клітина і Т-клітина-пам'яті (які вже мала контакт з антигеном) менше залежать від костимулюючих сигналів і від вищої концентрації антигену, ніж наївна Т-клітина.[29]

Сигнальний шлях ред.

Основною функцією комплексу TCR є ідентифікація специфічно зв'язаного антигена, отриманого від потенційного патогена, і викликання чіткої та критичної реакції. У той же час він повинен ігнорувати будь-який власний антиген і толерувати непатогенні антигени (наприклад, харчові). Механізм передачі сигналу, за допомогою якого Т-клітина викликає цю відповідь при контакті зі своїм унікальним антигеном, називається активацією Т-клітин. Після зв'язування з pMHC TCR ініціює сигнальний каскад, що включає активацію фактора транскрипції та ремоделювання цитоскелета, що призводить до активації Т-клітин. Активні Т-клітини виділяють цитокіни, швидко проліферують, мають цитотоксичну активність і диференціюються на ефекторні клітини та клітини пам'яті. Коли активується TCR, Т-клітини утворюють імунологічний синапс, що дозволяє їм залишатися в контакті з АПК протягом кількох годин.[30] На популяційному рівні активація Т-клітин залежить від сили стимуляції TCR, крива доза-відповідь ліганду на продукцію цитокінів є сигмоїдною. Однак активація Т-клітин на рівні однієї клітини може характеризуватися реакцією, подібною до цифрового перемикача, що означає, що Т-клітина повністю активується, якщо стимул вищий за заданий поріг, інакше Т-клітина залишається в неактивованому стані. Проміжного стану активації немає. Чітка сигмоподібність кривої доза-відповідь на рівні популяції є результатом того, що окремі Т-клітини мають дещо різні пороги.[22]

Для повної активації Т-клітинам потрібні три сигнали. Сигнал 1 подається рецептором Т-клітин при розпізнаванні специфічного антигену на молекулі МНС. Сигнал 2 надходить від костимуляторних рецепторів, таких як CD28, представлених на поверхні інших імунних клітин. Проявляється лише тоді, коли інфекція виявляється вродженою імунною системою, це «сигнал, що вказує на небезпеку». Ця двосигнальна система гарантує, що Т-клітини реагують лише на патогени, а не на власні антигени. Додатковий третій сигнал забезпечується цитокінами, які регулюють диференціацію Т-клітин у різні підгрупи ефекторних Т-клітин.[30] Існує безліч молекул, залучених до складного біохімічного процесу (трансмембранна передача сигналів), за допомогою якого відбувається активація Т-клітин. Нижче детально описано каскад сигналізації.

Активація рецепторів ред.

Початковий запуск відбувається за механізмом, загальним для всіх членів сімейства рецепторів NTR. Після того, як TCR зв'язує специфічний pMHC, залишки мотивів імунорецепторів, що активуються на основі тирозину (ITAM) у його адаптерних білках CD3 фосфорилюються. Залишки служать місцями стикування для висхідних сигнальних молекул, які можуть поширювати сигнал.[31][32] Фосфорилювання ITAM опосередковується кіназою Src Lck. Lck прикріплюється до плазматичної мембрани шляхом зв'язування з корецептором CD4 або CD8, залежно від підтипу Т-клітин. CD4 експресується на Т-клітинах-хелперах і регуляторних Т-клітинах і є специфічним для МНС класу II. CD8, з іншого боку, специфічний для MHC класу I, експресується на цитотоксичних Т-клітинах. Зв'язування корецептора з MHC приводить Lck в безпосередню близькість до CD3 ITAM. Було показано, що 40 % Lck активні ще до того, як TCR зв'язує pMHC, і тому мають здатність постійно фосфорилювати TCR.[33] Тонічну передачу сигналів TCR можна уникнути завдяки наявності фосфатази CD45, яка усуває фосфорилювання із залишків тирозину та інгібує ініціацію сигналу. Після зв'язування баланс активності кінази та активності фосфатази порушується, що призводить до надлишку фосфорилювання та ініціювання сигналу. Як таке збудження досягається за допомогою зв'язування TCR, все ще обговорюється. Запропоновано моделі, що передбачають конформаційну зміну TCR, агрегацію TCR та кінетичну сегрегацію.[31] Тирозинкіназа Fyn може брати участь у фосфорилюванні ITAM, але не є важливою для передачі сигналів TCR.[34][35]

Проксимальний сигнал TCR ред.

Фосфорильовані ITAM в цитоплазматичних хвостах CD3 залучають протеїн-тирозинкіназу Zap70, яка може зв'язуватися з фосфорильованими залишками тирозину за допомогою домену SH2. Це призводить до того, що Zap70 знаходиться в безпосередній близькості від Lck, що призводить до його фосфорилювання та активації Lck.[36] Lck фосфорилює ряд різних білків сигнального шляху TCR.[37] Після активації Zap70 здатний фосфорилювати численні залишки тирозину трансмембранного білка LAT. LAT — це білок каркаса, пов'язаний з мембраною. Він сам по собі не має ніякої каталітичної активності, але забезпечує сайти зв'язування для сигнальних молекул через фосфорильовані залишки тирозину. LAT зв'язується з іншим білком Slp-76 через адаптерний білок Grap2, який забезпечує додаткові сайти зв'язування. Разом LAT і Slp-76 забезпечують платформу для набору багатьох сигнальних молекул, що знаходяться нижче по ходу. Приблизивши ці сигнальні молекули, вони можуть бути активовані Lck, Zap70 та іншими кіназами. Таким чином, комплекс LAT/Slp76 діє як висококооперативна сигналосома.[36]

Молекули, які зв'язують комплекс LAT/Slp76, включають: фосфоліпазу C γ1 (PLCγ1), SOS через адаптер Grb2 , Itk, Vav, Nck1 і Fyb .[36]

Передача сигналу до ядра ред.

PLCγ є дуже важливим ферментом сигнального шляху, оскільки він генерує вторинні молекули-мессенджери. Він активується тирозинкіназою Itk, яка залучається до клітинної мембрани шляхом зв'язування з фосфатидилінозитолом (3,4,5)-трифосфатом (PIP3). PIP3 виробляється під дією фосфоінозитид-3-кінази (PI-3K), яка фосфорилює фосфатидилінозитол 4,5-бісфосфат (PIP2) з утворенням PIP3. Невідомо, що PI-3K активується самим рецептором Т-клітин, але є докази того, що CD28, костимуляторний рецептор, що забезпечує другий сигнал, здатний активувати PI-3K. Взаємодія між PLCγ, Itk і PI-3K може бути точкою на шляху, де інтегруються перший і другий сигнал. Тільки якщо присутні обидва сигнали, PLCγ активується.[30] Після того, як PLCγ активується фосфорилюванням, він гідролізує PIP2 на дві вторинні молекули-месенджери, а саме на мембранно-зв'язаний діацилгліцерин (DAG) і розчинний інозитол-1,4,5-трифосфат (IP3).[38]

Ці вторинні молекули-месенджери посилюють сигнал TCR і розподіляють попередню локалізовану активацію по всій клітині та активують білкові каскади, які в кінцевому підсумку призводять до активації факторів транскрипції . Факторами транскрипції, які беруть участь у сигнальному шляху Т-клітин, є NFAT, NF-κB і AP1, гетеродимер білків Fos і Jun . Усі три фактори транскрипції необхідні для активації транскрипції гена інтерлейкіну-2 (IL2).[30]

NFAT ред.

Активація NFAT залежить від кальцієвої сигналізації. IP3, вироблений PLC-γ, більше не зв'язується з мембраною і швидко дифундує в клітині. Зв'язування IP3 з рецепторами кальцієвих каналів ендоплазматичного ретикулуму (ER) індукує вивільнення кальцію (Ca2+) в цитозоль. Низька концентрація Ca2+ в ER викликає кластеризацію STIM1 на мембрані ER, що, у свою чергу, призводить до активації каналів CRAC клітинної мембрани, що дозволяє додатковому кальцію надходити в цитозоль із позаклітинного простору. Тому рівень Ca2+ в Т-клітині сильно підвищується. Цей цитозольний кальцій зв'язує кальмодулін, викликаючи конформаційні зміни білка, щоб потім він міг зв'язувати та активувати кальциневрин. Кальциневрин, у свою чергу, дефосфорилює NFAT. У деактивованому стані NFAT не може потрапити в ядро, оскільки його послідовність ядерної локалізації (NLS) не може бути розпізнана ядерними транспортерами через фосфорилювання за допомогою GSK-3. При дефосфорилюванні кальциневрином можлива транслокація NFAT в ядро.[30] Крім того, є докази того, що PI-3K через сигнальні молекули рекрутує протеїнкіназу AKT до клітинної мембрани. AKT здатний деактивувати GSK3 і, таким чином, пригнічувати фосфорилювання NFAT, що може сприяти активації NFAT.[36]

NF-κB ред.

Активація NF-κB ініціюється DAG, другим, мембранно-зв'язаним продуктом гідролізу PLCγ PIP2. DAG зв'язує і залучає протеїнкіназу Cθ (PKCθ) до мембрани, де вона може активувати пов'язаний з мембраною білок CARMA1 . Потім CARMA1 зазнає конформаційних змін, які дозволяють йому олігомеризувати та зв'язувати адаптерні білки BCL10, домену CARD і MALT1 . Цей багатосубодиниковий комплекс зв'язує убіквітин-лігазу TRAF6. Убіквітинування TRAF6 служить каркасом для залучення NEMO, IκB кінази (IKK) і TAK1.[30] TAK 1 фосфорилює IKK, який, у свою чергу, фосфорилює інгібітор NF-κB I-κB, що призводить до убіквітинування та подальшої деградації I-κB. I-κB блокує NLS NF-κB, таким чином запобігаючи його транслокації в ядро. Після деградації I-κB він не може зв'язуватися з NF-κB, і NLS NF-κB стає доступним для ядерної транслокації.[30]

AP1 ред.

Активація AP1 включає три сигнальні шляхи MAPK. Цей шлях для передачі сигналу використовує каскад фосфорилювання з трьох послідовно діючих протеїнкіназ. Три шляхи MAPK в Т-клітинах включають кінази різної специфічності, що належать до кожної з сімейств MAP3K, MAP2K, MAPK. Початкова активація здійснюється за допомогою GTPase Ras або Rac, які фосфорилюють MAP3K.[30] Каскад із залученням ферментів Raf, MEK1, ERK призводить до фосфорилювання Jun, конформаційна зміна дозволяє Jun зв'язуватися з Fos і, отже, утворювати AP-1. Потім AP-1 діє як фактор транскрипції. Raf активується через другий месенджер DAG, SOS і Ras. DAG набирає серед інших білків білок, що вивільняє гуанілнуклеотиди RAS (RasGRP), фактор обміну гуанін нуклеотидів (GEF), до мембрани. RasGRP активує малу GTPазу Ras шляхом обміну гуанозиндифосфату (GDP), зв'язаного з Ras, на гуанозинтрифосфат (GTP). Ras також може бути активований фактором обміну гуанінових нуклеотидів SOS, який зв'язується з сигналосомою LAT. Потім Ras ініціює каскад MAPK.[36] Другий каскад MAPK з MEKK1, JNKK, JNK індукує експресію білка Jun. Інший каскад, який також включає MEKK1 як MAPK3, але потім активуючи MKK3 /6 і p38 індукує транскрипцію Fos. Активація MEKK1, крім активації Ras, включає Slp-76, що рекрутує GEF Vav до сигналосом LAT, який потім активує GTPase Rac. Rac і Ras активують MEKK1 і тим самим ініціюють каскад MAPK.[36]

Див. також ред.

Посилання ред.

  1. ↑ Kindt, Thomas J.; Goldsby, Richard A.; Osborne, Barbara Anne; Kuby, Janis (2007). Kuby immunology. Macmillan. с. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Процитовано 28 листопада 2010.
  2. ↑ Sewell AK (September 2012). Why must T cells be cross-reactive?. Nature Reviews. Immunology. 12 (9): 669—77. doi:10.1038/nri3279. PMC 7097784. PMID 22918468.
  3. ↑ а б Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF, Wang K, Koop BF, Hood L (September 2001). Comparative genomics of the human and mouse T cell receptor loci. Immunity. 15 (3): 337—49. doi:10.1016/s1074-7613(01)00200-x. PMID 11567625. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  4. ↑ Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). Physical mapping of T cell receptor loci (TRA@, TRB@, TRD@ and TRG@) in the opossum (Monodelphis domestica). Cytogenetic and Genome Research. 112 (3–4): 342K. doi:10.1159/000089901. PMID 16484802.
  5. ↑ а б Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (November 2012). Non-catalytic tyrosine-phosphorylated receptors. Immunological Reviews. 250 (1): 258—76. doi:10.1111/imr.12008. PMID 23046135.
  6. ↑ Allison, JP; McIntyre, BW; Bloch, D (November 1982). Tumor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody. Journal of Immunology. 129 (5): 2293—300. PMID 6181166.
  7. ↑ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 березня 1984). A human T cell-specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to immunoglobulin chains. Nature. 308 (5955): 145—9. Bibcode:1984Natur.308..145Y. doi:10.1038/308145a0. PMID 6336315.
  8. ↑ Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA, Davis MM (8 березня 1984). Isolation of cDNA clones encoding T cell-specific membrane-associated proteins. Nature. 308 (5955): 149—53. Bibcode:1984Natur.308..149H. doi:10.1038/308149a0. PMID 6199676.
  9. ↑ Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Glossary: Garland Science. 2001.
  10. ↑ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (May 1999). Selection of functional T cell receptor mutants from a yeast surface-display library. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (10): 5651—6. Bibcode:1999PNAS...96.5651K. doi:10.1073/pnas.96.10.5651. PMC 21915. PMID 10318939.
  11. ↑ Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (вид. 5th). Chapter 4, The Generation of Lymphocyte Antigen Receptors: Garland Science. 2001.
  12. ↑ а б Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (December 2002). The organizing principle in the formation of the T cell receptor-CD3 complex. Cell. 111 (7): 967—79. doi:10.1016/s0092-8674(02)01194-7. PMC 3420808. PMID 12507424.
  13. ↑ Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS (2009). T cell activation. Annual Review of Immunology. 27: 591—619. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132706. PMC 2740335. PMID 19132916.
  14. ↑ а б Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (February 2008). Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells. Molecular Immunology. 45 (3): 619—31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  15. ↑ Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C, Ashfield R, Vuidepot A, Mahon T, Molloy P, Oates J, Paston SJ, Aleksic M, Hassan NJ, Jakobsen BK, Dorrell L (November 2016). Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors. Molecular Therapy. 24 (11): 1913—1925. doi:10.1038/mt.2016.114. PMC 5154472. PMID 27401039. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  16. ↑ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). Pathways of antigen processing. Annual Review of Immunology. 31: 443—73. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095910. PMC 4026165. PMID 23298205.
  17. ↑ Evavold BD, Allen PM (May 1991). Separation of IL-4 production from Th cell proliferation by an altered T cell receptor ligand. Science. 252 (5010): 1308—10. Bibcode:1991Sci...252.1308E. doi:10.1126/science.1833816. PMID 1833816.
  18. ↑ Kersh GJ, Allen PM (October 1996). Structural basis for T cell recognition of altered peptide ligands: a single T cell receptor can productively recognize a large continuum of related ligands. The Journal of Experimental Medicine. 184 (4): 1259—68. doi:10.1084/jem.184.4.1259. PMC 2192852. PMID 8879197.
  19. ↑ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (November 2006). The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy. Journal of Immunology. 177 (10): 6911—9. doi:10.4049/jimmunol.177.10.6911. PMID 17082606.
  20. ↑ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E, Price DA, Gao GF, Sewell AK, Jakobsen BK (May 2007). Human TCR-binding affinity is governed by MHC class restriction. Journal of Immunology. 178 (9): 5727—34. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5727. PMID 17442956. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  21. ↑ Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (October 1998). Interaction affinity between cytokine receptor components on the cell surface. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (22): 13165—70. Bibcode:1998PNAS...9513165W. doi:10.1073/pnas.95.22.13165. PMC 23746. PMID 9789059.
  22. ↑ а б Altan-Bonnet G, Germain RN (November 2005). Modeling T cell antigen discrimination based on feedback control of digital ERK responses. PLOS Biology. 3 (11): e356. doi:10.1371/journal.pbio.0030356. PMC 1262625. PMID 16231973.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  23. ↑ а б в Dushek O, Aleksic M, Wheeler RJ, Zhang H, Cordoba SP, Peng YC, Chen JL, Cerundolo V, Dong T, Coombs D, van der Merwe PA (June 2011). Antigen potency and maximal efficacy reveal a mechanism of efficient T cell activation. Science Signaling. 4 (176): ra39. doi:10.1126/scisignal.2001430. PMC 4143974. PMID 21653229. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  24. ↑ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH, Valitutti S, Davis MM (November 2013). A single peptide-major histocompatibility complex ligand triggers digital cytokine secretion in CD4(+) T cells. Immunity. 39 (5): 846—57. doi:10.1016/j.immuni.2013.08.036. PMC 3846396. PMID 24120362. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  25. ↑ Miller MJ, Hejazi AS, Wei SH, Cahalan MD, Parker I (January 2004). T cell repertoire scanning is promoted by dynamic dendritic cell behavior and random T cell motility in the lymph node. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (4): 998—1003. Bibcode:2004PNAS..101..998M. doi:10.1073/pnas.0306407101. PMC 327133. PMID 14722354.
  26. ↑ McKeithan TW (May 1995). Kinetic proofreading in T-cell receptor signal transduction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (11): 5042—6. Bibcode:1995PNAS...92.5042M. doi:10.1073/pnas.92.11.5042. PMC 41844. PMID 7761445.
  27. ↑ Dushek O, van der Merwe PA (April 2014). An induced rebinding model of antigen discrimination. Trends in Immunology. 35 (4): 153—8. doi:10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916.
  28. ↑ Lever M, Maini PK, van der Merwe PA, Dushek O (September 2014). Phenotypic models of T cell activation. Nature Reviews. Immunology. 14 (9): 619—29. doi:10.1038/nri3728. PMID 25145757.
  29. ↑ von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C (2012). Mechanisms behind functional avidity maturation in T cells. Clinical & Developmental Immunology. 2012: 163453. doi:10.1155/2012/163453. PMC 3351025. PMID 22611418.
  30. ↑ а б в г д е ж и Murphy, Kenneth M.; Weaver, Casey (22 березня 2016). Janeway's immunobiology (вид. Ninth). ISBN 978-0815345510.
  31. ↑ а б van der Merwe PA, Dushek O (2011). Mechanisms for T cell receptor triggering. Nature Reviews Immunology. 11 (1): 47—55. doi:10.1038/nri2887. PMID 21127503.
  32. ↑ Abram CL, Lowell CA (March 2007). The expanding role for ITAM-based signaling pathways in immune cells. Science's STKE. 2007 (377): re2. doi:10.1126/stke.3772007re2. PMID 17356173.
  33. ↑ Nika K, Soldani C, Salek M, Paster W, Gray A, Etzensperger R, Fugger L, Polzella P, Cerundolo V, Dushek O, Höfer T, Viola A, Acuto O (June 2010). Constitutively active Lck kinase in T cells drives antigen receptor signal transduction. Immunity. 32 (6): 766—77. doi:10.1016/j.immuni.2010.05.011. PMC 2996607. PMID 20541955. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
  34. ↑ Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (May 2002). The Src family kinase Fyn mediates signals induced by TCR antagonists. Journal of Immunology. 168 (9): 4480—7. doi:10.4049/jimmunol.168.9.4480. PMID 11970992.
  35. ↑ Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R (March 2009). T-cell receptor proximal signaling via the Src-family kinases, Lck and Fyn, influences T-cell activation, differentiation, and tolerance. Immunological Reviews. 228 (1): 9—22. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00745.x. PMID 19290918.
  36. ↑ а б в г д е Huse M (May 2009). The T-cell-receptor signaling network. Journal of Cell Science. 122 (Pt 9): 1269—73. doi:10.1242/jcs.042762. PMID 19386893.
  37. ↑ UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN). Uniprot. Процитовано 7 травня 2020.
  38. ↑ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (February 1997). Structural mapping of the catalytic mechanism for a mammalian phosphoinositide-specific phospholipase C. Biochemistry. 36 (7): 1704—18. doi:10.1021/bi962512p. PMID 9048554.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Т-клітинний_рецептор&oldid=40218223