Вікіпедія

VKORC1

білок-кодуючий ген Homo Sapiens
(Перенаправлено з Вітамін К-епоксидредуктаза)

VKORC1 (англ. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 16-ї хромосоми в позиції 11.2.[4] Невеликий трансмембранний білок ЕПР, котрий відіграє важливу роль у метаболізмі вітаміну К та є фармакологічною мішенню варфарину.[5] мРНК VKORC1 експресується в багатьох тканинах людського організму.[6]

VKORC1
Ідентифікатори
Символи VKORC1, EDTP308, IMAGE3455200, MST134, MST576, VKCFD2, VKOR, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1
Зовнішні ІД OMIM: 608547 MGI: 106442 HomoloGene: 11416 GeneCards: VKORC1
Реагує на сполуку
alitretinoin, дикумарин, Феніндіон, phenprocoumon, варфарин, Феніндіон[1]
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
79001
27973
Ensembl
ENSG00000167397
ENSMUSG00000096145
UniProt
Q9BQB6
Q9CRC0
RefSeq (мРНК)
NM_001311311
NM_024006
NM_206824
NM_178600
RefSeq (білок)
NP_001298240
NP_076869
NP_996560
NP_848715
Локус (UCSC) Хр. 16: 31.09 – 31.1 Mb Хр. 7: 127.49 – 127.49 Mb
PubMed search [2] [3]
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей
Послідовність амінокислот
1020304050
MGSTWGSPGWVRLALCLTGLVLSLYALHVKAARARDRDYRALCDVGTAIS
CSRVFSSRWGRGFGLVEHVLGQDSILNQSNSIFGCIFYTLQLLLGCLRTR
WASVLMLLSSLVSLAGSVYLAWILFFVLYDFCIVCITTYAINVSLMWLSF
RKVQEPQGKAKRH

Кодований геном білок за функцією належить до оксидоредуктаз. Задіяний у такому біологічному процесі, як альтернативний сплайсинг. Локалізований у мембрані, ендоплазматичному ретикулумі.

Функції гену ред.

Активність кодованого ферментного комплексу вперше була описана ще в 1970-х роках,[7] але сам ген клонований тільки у 2004 році, двома різними групами науковців.[8][9] Ген VKORC1 кодує епоксидредуктазний комплекс вітаміну К — фермент, що каталізує реакцію відновлення 2,3-епоксид вітаміну К (неактивної форми) до вітамін К гідрохінон (активний стан) необхідного для реакції γ-глутамілкарбоксилювання. Доступність відновленого вітаміну К має важливе значення для кількох К-вітамін-залежних факторів згортання крові, де він слугує в якості кофактора, (фактор VII, фактор IX і фактор X).[10]

Дефіцит вітаміну К може призводити до небезпечних для життя кровотеч, особливо під час прийому антикоагулянтів кумаринового ряду, наприклад варфарину. Він є блокатором епоксидредуктази вітаміну К, тим самим впливаючи на синтез факторів згортання. Це призводить до уповільнення процесів коагуляції крові. Певні поліморфізми гену VKORC1 асоціюються з дефіцитом ферменту, що може призвести до неадекватної відповіді на терапію із застосуванням варфарину.

Структура гену ред.

Генетична інформація гену VKORC1 закодована у 5126 пар основ, ген містить 4 екзони та охоплює приблизно 5 КБ.[8][9] Довжина кодованого білка складає 163 амінокислот з відносною молекулярною масою близько 18 Кда. [[Файл:Genomic location for VKORC1-gene.png|міні|371x371пкс|Локалізація гену VKORC1 на 16 хромосомі [1] [Архівовано 17 вересня 2019 у Wayback Machine.]|альт=]]

Фармакогенетика ред.

Варіації гену VKORC1 представляють терапевтичний інтерес, як з точки зору його ролі у сприянні високої варіабельності вимог дозування антикоагулянтів кумаринового ряду, і як потенційного учасника при розладах спричинених дефіцитом вітаміну K.[9]

Варфарин ред.

Варфарин[11] — це пероральний антикоагулянт, який використовується для профілактики тромбоемболічних захворювань у пацієнтів з тромбозом глибоких вен, миготливою аритмією, інсультом або протезом клапана серця[12]. Варфарин, як і інші препарати кумаринового типу з аналогічним механізмом дії, є інгібітором VKORC1, що призводить до зменшення кількості вітаміну К, доступного в якості кофактора для білків згортання крові.[5]

Основною метою терапії варфарином - підтримка стабільного МНО (в діапазоні 2,0-3,0).[7]

Комерційний варфарин вводять як рацемічну суміш його енантіомерів R і S.[13] Більш потужний S-варфарин метаболізується головним чином CYP2C9 і виділяється з жовчю, тоді як енантіомер R-варфарин метаболізується іншими членами родини цитохрому P450 і виділяється з сечею.[13] Попри ефективність, дозування варфарину є складним завданням через його вузьку терапевтичну дію та високий ступінь індивідуальної варіабельності реакції організму на дозування препарату (від 0,6 до 15,5 мг / день).[14][15][16][17] Неправильне дозування варфарину пов'язане зі значним ризиком крововиливу.[12][18]

Ген VKORC1 вважається геном-кандидатом в якості фармакологічної мішені для варфарину.[14]

Резистентність до варфарину ред.

Високий ступінь індивідуальної варіабельності відповіді на варфарин привела до багатьох досліджень, в яких робилися спроби пояснити фактори, що впливають на реакцію до варфарину.[12][19] До клонування гену VKORC1 було відомо, що певні генотипи CYP2C9 впливають на метаболізм варфарину та подальшу відповідь організму.[7] Генотип гену CYP2C9, серед пацієнтів що застосували антикоагулянти, пояснив ~ 10% варіабельностей терапевтичної дози варфарину.[7][18] Однак, більш пізні дослідження послідовно показали, що генотип гену VKORC1, є найбільшим предиктором дози варфарину.[20] Варфарин є антикоагулянтом, він розріджує кров і запобігає утворенню тромбів. Препарат діє шляхом зв'язуванням із ферментом VKORC1 і тим самим блокує (інгібує) активацію білків згортання крові.[2] [Архівовано 25 березня 2020 у Wayback Machine.] Численні поліморфізми в гені VKORC1 були пов'язані зі стійкістю до варфарину, стану, при якому індивідам потрібні більші дози препарату.

Найбільш поширений поліморфізм гену VKORC1, що призводить до варфаринової резистентності — це заміна аспарагінової кислоти на амінокислоту тирозин в положенні 36 (Asp36Tyr або D36Y). Цей поліморфізм призводить до утворення ферменту VKORC1 із низькою здатністю зв'язуватися з варфарином. В результаті, для пригнічення ферменту VKORC1 і зупинки процесу згортання крові необхідна більша доза варфарину. Якщо люди з резистентністю до варфарину приймають середню дозу препарату (або менше), вони знаходяться в групі ризику утворення тромбів.

В цілому, поліморфізми гену VKORC1 складають ~ 25% випадків варіацій реакції на різні дози варфарину.[21][22]

Поліморфізми гену VKORC1 ред.

rs9923231 [Архівовано 8 вересня 2019 у Wayback Machine.] ред.

G3673A, або -1639 G> A являє собою поліморфізм в області промотора VKORC1, носії котрого реагують на нижчу дозу варфарину, ніж носії алельного варіанту G. Клінічні дослідження показали, що носіям алельного варіанту А потрібно зменшити терапевтичну дозу варфарину на 28%.[23] На даний генотип припадає 5-30% варіабельності реакції на варфарин.[17]

Даний поліморфізм має виражені відмінності в частоті зустрічаємості серед різних етнічних груп; в азійських груп населення він складає понад 90%[24], у кавказьких популяціях 40%[25].

rs7294 [Архівовано 8 вересня 2019 у Wayback Machine.] ред.

Варіант G9041A, або 3730 G> A, пов'язаний із потребою в більшій дозі варфарину.[16] Серед азійських груп населення частота зустрічаємості складає 9%, європейських - 35%, афроамериканців - 52%.[7]

Література ред.

  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
  • Goodstadt L., Ponting C.P. (2004). Vitamin K epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism. Trends Biochem. Sci. 29: 289—292. PMID 15276181 DOI:10.1016/j.tibs.2004.04.004
  • Tie J.-K., Nicchitta C., von Heijne G., Stafford D.W. (2005). Membrane topology mapping of vitamin K epoxide reductase by in vitro translation/cotranslocation. J. Biol. Chem. 280: 16410—16416. PMID 15716279 DOI:10.1074/jbc.M500765200
  • Schulman S., Wang B., Li W., Rapoport T.A. (2010). Vitamin K epoxide reductase prefers ER membrane-anchored thioredoxin-like redox partners. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107: 15027—15032. PMID 20696932 DOI:10.1073/pnas.1009972107
  • Rishavy M.A., Usubalieva A., Hallgren K.W., Berkner K.L. (2011). Novel insight into the mechanism of the vitamin K oxidoreductase (VKOR): electron relay through Cys43 and Cys51 reduces VKOR to allow vitamin K reduction and facilitation of vitamin K-dependent protein carboxylation. J. Biol. Chem. 286: 7267—7278. PMID 20978134 DOI:10.1074/jbc.M110.172213
  • Tie J.K., Jin D.Y., Stafford D.W. (2012). Human vitamin K epoxide reductase and its bacterial homologue have different membrane topologies and reaction mechanisms. J. Biol. Chem. 287: 33945—33955. PMID 22923610 DOI:10.1074/jbc.M112.402941

Примітки ред.


  1. ↑ Сполуки, які фізично взаємодіють з Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
  2. ↑ Human PubMed Reference:.
  3. ↑ Mouse PubMed Reference:.
  4. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:23663 (англ.) . Архів оригіналу за 19 березня 2016. Процитовано 11 вересня 2017.
  5. ↑ а б Ross, Kendra A; Bigham, Abbigail W; Edwards, Melissa; Gozdzik, Agnes; Suarez-Kurtz, Guilherme; Parra, Esteban J (2010-9). Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements. Journal of Human Genetics (англ.). Т. 55, № 9. с. 582—589. doi:10.1038/jhg.2010.73. ISSN 1434-5161. Архів оригіналу за 20 червня 2020. Процитовано 25 жовтня 2019.
  6. ↑ Oldenburg, Johannes; Bevans, Carville G.; Müller, Clemens R.; Watzka, Matthias (2006-3). Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1 (VKORC1): The Key Protein of the Vitamin K Cycle. Antioxidants & Redox Signaling (англ.). Т. 8, № 3-4. с. 347—353. doi:10.1089/ars.2006.8.347. ISSN 1523-0864. Архів оригіналу за 14 лютого 2021. Процитовано 25 жовтня 2019.
  7. ↑ а б в г д Table 1: The Single Nucleotide Polymorphisms in cathepsin B protein mined from literature (PMID: 16492714). dx.doi.org. Архів оригіналу за 12 жовтня 2019. Процитовано 25 жовтня 2019.
  8. ↑ а б Li, Tao; Chang, Chun-Yun; Jin, Da-Yun; Lin, Pen-Jen; Khvorova, Anastasia; Stafford, Darrel W. (2004-2). Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature (англ.). Т. 427, № 6974. с. 541—544. doi:10.1038/nature02254. ISSN 0028-0836. Архів оригіналу за 8 березня 2021. Процитовано 25 жовтня 2019.
  9. ↑ а б в Rost, Simone; Fregin, Andreas; Ivaskevicius, Vytautas; Conzelmann, Ernst; Hörtnagel, Konstanze; Pelz, Hans-Joachim; Lappegard, Knut; Seifried, Erhard; Scharrer, Inge (2004-2). Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature (англ.). Т. 427, № 6974. с. 537—541. doi:10.1038/nature02214. ISSN 0028-0836. Архів оригіналу за 8 березня 2021. Процитовано 25 жовтня 2019.
  10. ↑ Stafford, D. W. (2005-8). The vitamin K cycle. Journal of Thrombosis and Haemostasis (англ.). Т. 3, № 8. с. 1873—1878. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01419.x. ISSN 1538-7933. Процитовано 25 жовтня 2019.
  11. ↑ Архівована копія. Архів оригіналу за 8 вересня 2019. Процитовано 25 жовтня 2019.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
  12. ↑ а б в Rettie, A. E. (1 серпня 2006). The Pharmocogenomics of Warfarin: Closing in on Personalized Medicine. Molecular Interventions (англ.). Т. 6, № 4. с. 223—227. doi:10.1124/mi.6.4.8. ISSN 1534-0384. Процитовано 25 жовтня 2019.
  13. ↑ а б Gage, Brian F. (1 січня 2006). Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy. Hematology (англ.). Т. 2006, № 1. с. 467—473. doi:10.1182/asheducation-2006.1.467. ISSN 1520-4391. Процитовано 25 жовтня 2019.
  14. ↑ а б Table 1: The Single Nucleotide Polymorphisms in cathepsin B protein mined from literature (PMID: 16492714). dx.doi.org. Архів оригіналу за 12 жовтня 2019. Процитовано 25 жовтня 2019.
  15. ↑ Takahashi, H; Echizen, H (2003-1). Pharmacogenetics of CYP2C9 and interindividual variability in anticoagulant response to warfarin. The Pharmacogenomics Journal (англ.). Т. 3, № 4. с. 202—214. doi:10.1038/sj.tpj.6500182. ISSN 1470-269X. Процитовано 25 жовтня 2019.
  16. ↑ а б D'Andrea, Giovanna; D'Ambrosio, Rosa Lucia; Di Perna, Pasquale; Chetta, Massimiliano; Santacroce, Rosa; Brancaccio, Vincenzo; Grandone, Elvira; Margaglione, Maurizio (15 січня 2005). A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood (англ.). Т. 105, № 2. с. 645—649. doi:10.1182/blood-2004-06-2111. ISSN 0006-4971. Архів оригіналу за 9 грудня 2019. Процитовано 25 жовтня 2019.
  17. ↑ а б Rieder, Mark J.; Reiner, Alexander P.; Gage, Brian F.; Nickerson, Deborah A.; Eby, Charles S.; McLeod, Howard L.; Blough, David K.; Thummel, Kenneth E.; Veenstra, David L. (2 червня 2005). Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose. New England Journal of Medicine (англ.). Т. 352, № 22. с. 2285—2293. doi:10.1056/NEJMoa044503. ISSN 0028-4793. Процитовано 25 жовтня 2019.
  18. ↑ а б Wadelius, M; Pirmohamed, M (2007-4). Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. The Pharmacogenomics Journal (англ.). Т. 7, № 2. с. 99—111. doi:10.1038/sj.tpj.6500417. ISSN 1470-269X. Процитовано 25 жовтня 2019.
  19. ↑ Yin, Tong; Miyata, Toshiyuki (2007-1). Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives. Thrombosis Research (англ.). Т. 120, № 1. с. 1—10. doi:10.1016/j.thromres.2006.10.021. Архів оригіналу за 30 червня 2018. Процитовано 25 жовтня 2019.
  20. ↑ Carlquist, John F.; Horne, Benjamin D.; Muhlestein, Joseph B.; Lappé, Donald L.; Whiting, Bryant M.; Kolek, Matthew J.; Clarke, Jessica L.; James, Brent C.; Anderson, Jeffrey L. (5 грудня 2006). Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. Journal of Thrombosis and Thrombolysis (англ.). Т. 22, № 3. с. 191—197. doi:10.1007/s11239-006-9030-7. ISSN 0929-5305. Процитовано 25 жовтня 2019.
  21. ↑ Schwarz, U; Stein, C (2006-7). Genetic determinants of dose and clinical outcomes in patients receiving oral anticoagulants. Clinical Pharmacology & Therapeutics (англ.). Т. 80, № 1. с. 7—12. doi:10.1016/j.clpt.2006.04.008. Процитовано 25 жовтня 2019.
  22. ↑ Cooper, Gregory M.; Johnson, Julie A.; Langaee, Taimour Y.; Feng, Hua; Stanaway, Ian B.; Schwarz, Ute I.; Ritchie, Marylyn D.; Stein, C. Michael; Roden, Dan M. (15 серпня 2008). A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose. Blood (англ.). Т. 112, № 4. с. 1022—1027. doi:10.1182/blood-2008-01-134247. ISSN 0006-4971. PMC 2515139. PMID 18535201. Процитовано 25 жовтня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  23. ↑ Gage, Bf; Eby, C; Johnson, Ja; Deych, E; Rieder, Mj; Ridker, Pm; Milligan, Pe; Grice, G; Lenzini, P (2008-9). Use of Pharmacogenetic and Clinical Factors to Predict the Therapeutic Dose of Warfarin. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Т. 84, № 3. с. 326—331. doi:10.1038/clpt.2008.10. ISSN 0009-9236. PMC 2683977. PMID 18305455. Процитовано 25 жовтня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  24. ↑ Kimura, Rina; Miyashita, Kotaro; Kokubo, Yoshihiro; Akaiwa, Yasuhisa; Otsubo, Ryoichi; Nagatsuka, Kazuyuki; Otsuki, Toshiho; Okayama, Akira; Minematsu, Kazuo (2007). Genotypes of vitamin K epoxide reductase, γ-glutamyl carboxylase, and cytochrome P450 2C9 as determinants of daily warfarin dose in Japanese patients. Thrombosis Research (англ.). Т. 120, № 2. с. 181—186. doi:10.1016/j.thromres.2006.09.007. Архів оригіналу за 2 липня 2018. Процитовано 25 жовтня 2019.
  25. ↑ Yuan, Hsiang-Yu; Chen, Jin-Jer; Lee, M.T. Michael; Wung, Ju-Chieh; Chen, Ying-Fu; Charng, Min-Ji; Lu, Ming-Jen; Hung, Chi-Ren; Wei, Chun-Yu (1 липня 2005). A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. Human Molecular Genetics (англ.). Т. 14, № 13. с. 1745—1751. doi:10.1093/hmg/ddi180. ISSN 1460-2083. Архів оригіналу за 1 вересня 2017. Процитовано 25 жовтня 2019.

Див. також ред.


  Це незавершена стаття про білки.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=VKORC1&oldid=39135111